邻苯二甲酸二-(2-乙基己基)酯母体暴露对子代生殖发育的影响

邻苯二甲酸二-(2-乙基己基)酯[di(2-ethyl-hexyl)phthalate, DEHP]是一种广泛使用的增塑剂,容易被机体吸收。DEHP暴露不仅对亲代有毒性作用,还可通过亲代暴露对子代甚至多代产生生殖发育毒性。本文从人群、哺乳动物和非哺乳动物研究的角度,阐述了DEHP母体暴露对子代生殖发育的影响。人群研究发现DEHP母体暴露影响子代神经发育,与儿童注意缺陷多动障碍有关联。哺乳动物研究发现,DEHP母体暴露导致子代(F1代)生长发育迟缓,疾病易感性增加,F1～F3代行为学改变,并通过雌性子代和雄性子代产生多代生殖发育毒性。非哺乳动物研究发现,DEHP胚胎暴露可改变鱼类生长,DEHP母体暴露导致线虫神经损伤和行为失常,并造成子代甚至多代生殖功能的紊乱。本文通过总结子代生长发育迟缓和功能缺陷(包括疾病易感性和行为学改变)及雌性和雄性生殖毒性的传代效应,阐明DEHP母体暴露对子代生殖发育的影响,并对今后的研究热点和方向予以展望。

镉对胚胎/胎儿发育的损害作用及其机制

镉对生态环境和人群健康的危害受到广泛关注。以往研究主要关注成年期镉暴露对肝脏、肾脏、肺脏、大脑和睾丸等脏器的损害作用,但对子代及其远期损害作用的研究甚少。近年来,孕期母体环境镉暴露与胚胎/胎儿发育损伤的关联研究已成为当前重要的公共卫生问题,镉的发育毒性作用及其机制已有大量研究报道。众多研究资料显示,孕期母体镉暴露能够引起胚胎/胎儿死亡、胎儿畸形和胎儿生长受限等。此外,出生前镉暴露还可以引起子代智力低下、情感障碍、心血管疾病、雄性生殖障碍等慢性疾病高发。镉引起胚胎/胎儿发育损伤的机制主要包括母源性机制、胎盘机制和胎儿损伤机制等。因此,本文着重综述了镉对胚胎/胎儿发育的损害作用及其机制的研究进展。

孕期小鼠镉暴露通过低氧诱导因子-1α介导的DRP1上调诱发母体肝损伤

[背景]线粒体动力相关蛋白1(DRP1)调控的线粒体分裂在维持正常肝细胞功能中起重要作用,但DRP1在孕期小鼠镉暴露诱发母体肝损伤中的作用尚不清楚。[目的]探讨DRP1在孕期小鼠镉暴露诱发母体肝损伤中的作用及其调控机制。[方法]本研究分为动物实验、细胞实验两部分。(1)动物实验。妊娠14 d小鼠被随机分为对照组、低剂量镉组(LCd组:2.5 mg·kg^(–1))、高剂量镉组(HCd组:5 mg·kg^(–1)),次日早晨孕鼠经腹腔注射氯化镉(CdCl2)6、24 h后,处死并记录孕鼠体重、子宫和胎鼠质量以及母鼠肝脏质量。收集孕鼠血清和肝脏,通过检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平以及对孕鼠肝脏组织进行HE染色,观察孕鼠肝功能和肝脏组织结构有无改变,采用蛋白免疫印迹实验检测孕鼠肝脏氧化磷酸化相关蛋白、低氧诱导因子-1α(HIF-1α)蛋白和DRP1蛋白表达。(2)细胞实验。采用10μmol·L^(–1)CdCl_(2)处理小鼠肝实质AML12细胞0、2、6、12、24 h,检测氧化磷酸化相关蛋白、DRP1蛋白和HIF-1α蛋白表达;给予AML12细胞DRP1抑制剂Mdivi-1预处理1 h,10μmol·L^(–1)CdCl_(2)处理12 h,检测氧化磷酸化相关蛋白和DRP1蛋白表达;给予AML12细胞Hif-1αsiRNA处理48 h,10μmol·L-1 CdCl2处理6 h,检测HIF-1α和DRP1蛋白表达。[结果]动物实验结果发现,孕期小鼠镉暴露对母体肝脏质量和肝脏系数无影响,但肝细胞组织形态学发生改变,肝细胞出现坏死。与对照组孕鼠比较,染毒6 h后LCd组孕鼠血清ALT和AST水平均明显升高(P<0.05),染毒6、24 h后HCd组孕鼠血清ALT和AST水平均明显升高(P<0.05)。孕期小鼠镉暴露明显上调母体肝脏HIF-1α、DRP1表达和下调氧化磷酸化相关蛋白表达。体外细胞实验表明,经CdCl2处理AML12细胞6 h,氧化磷酸化相关蛋白表达明显降低,同时HIF-1α和DRP1蛋白表达明显升高;Mdivi-1预处理明显拮抗镉对AML12细胞氧化磷酸化相关蛋白表达的抑制效应,而Hif-1αsiRNA预处理显著拮抗镉对AML12细胞DRP1表达的上调效应。[结论]孕期小鼠镉暴露可能通过激活HIF-1α信号上调DRP1表达,进而抑制肝细胞氧化磷酸化水平,最终诱发母体肝损伤。