多中心临床试验疗效一致性评价方法

随着临床试验全球化的增长趋势,多中心临床试验已经受到了广泛的关注。其中各个中心治疗效果的一致性评价是多中心临床试验中的一个关键问题。本文系统综述了关于多中心临床试验在评价整体一致性中的常用方法,对一致性评价方法的选择、检验的功效和假阳性的概率以及样本容量与方法之间的关系给出了一些简单的讨论,旨在为从事多中心临床工作者提供借鉴,希望有更多的国内学者关注这一领域的研究,推动多中心临床试验在我国的发展,为新药临床试验提供理论依据。

苏黄止咳胶囊治疗咳嗽变异性哮喘的随机对照多中心临床研究

目的观察苏黄止咳胶囊治疗咳嗽变异性哮喘(CVA)的临床有效性及安全性。方法以止咳宁嗽胶囊为阳性对照,采用随机、双盲、多中心平行对照临床试验。选择符合研究标准的CVA患者279例,苏黄止咳胶囊组(治疗组)209例,完成196例;止咳宁嗽胶囊组(对照组)70例,完成69例。疗程2周,观察两组患者中医症状、治疗前后肺功能和激发试验情况。结果咳嗽总疗效:治疗组愈显率61.22%,总有效率90.31%;对照组分别为36.23%及72.46%,治疗组优于对照组(P<0.05)。中医证候综合疗效:治疗组愈显率62.76%,总有效率91.84%;对照组分别为27.54%及81.16%,治疗组优于对照组(P<0.05)。支气管激发试验治疗前后比较,治疗组部分患者复查激发试验转为阴性,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论苏黄止咳胶囊治疗CVA疗效显著,能够降低气道高反应性。

红花黄色素冻干粉针剂与红花黄色素滴注液治疗冠心病心绞痛(心血瘀阻证)的临床非劣性试验

目的评价红花黄色素冻干粉针剂与红花黄色素滴注液治疗冠心病心绞痛(心血瘀阻证)的有效性和安全性,并与阳性对照药丹参注射液作非劣性分析.方法选择每周心绞痛发作2次以上的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级稳定型劳累性心绞痛者784例进行分层分段随机、盲法、同一阳性药对照、五组平行、多中心的非劣性临床试验,其中试验组1纳入224例,采用红花黄色素冻干粉剂80 mg + 0.9% NS 250 ml静滴,每日1次;试验组2纳入112例,采用红花黄色素冻干粉针剂160 mg + 0.9% NS 250 ml静滴,每日1次;试验组3纳入112例,采用红花黄色素滴注液200 ml(160 mg)静滴,每日1次;试验组4纳入224例,采用红花黄色素滴注液100 ml(80 mg)静滴,每日1次.对照组纳入112例,给予丹参注射液20 ml + 0.9% NS 250 ml静滴,每日1次.治疗14天后,评价各试验组及其对照组的临床有效性和安全性.结果治疗心绞痛疗效(PP数据):试验组1～4与对照组相比,其显效率为分别为53.27%、69.44%、70.09%、55.09%和26.00%,总有效率分别为88.79%、92.59%、93.46%、89.81%和73.00%.试验组1与试验组2比较、试验组3与试验组4比较、试验组1～4分别与对照组比较,其差异均有统计意义(P<0.05),试验组2的疗效优于试验组1,试验组3的疗效优于试验组4,4个试验组的疗效均优于对照组,非劣性检验合格(P＜0.01);ITT分析除试验组3与试验组4的疗效无统计学差异外,其余与PP分析相同.临床试验中,试验组2、3、4各发现1例不良反应,对照组发现10例不良反应.结论红花黄色素冻干粉针剂与红花黄色素滴注液对冠心病心绞痛(心血瘀阻证)患者疗效确切,效果不劣于丹参注射液;临床试验中尚未发现明显毒副作用.

奥拉西坦治疗脑器质性综合征随机双盲对照多中心研究

目的验证和评价奥拉西坦注射液(欧兰同)治疗脑器质性综合征的有效性和安全性。方法采用多中心、随机双盲、平行对照的研究方法,分别给予试验组(n=110)和对照组(n=110)病人奥拉西坦注射液6g或吡拉西坦注射液6g,均用氯化钠注射液250mL稀释后iv.gtt,qd,连续使用21d。观察两组病人在治疗前后神经功能缺损程度评分(NDS)、格拉斯哥昏迷量表(GCS)、简易智能状态检查量表(MMSE)及Blessed-Roth评分差值的变化;同时观察两组病人不良反应并进行实验室检查。结果奥拉西坦组对NDS、MMSE、Blessed-Roth改善程度明显优于吡拉西坦组(P<0.01),GCS量表总评分变化值组间比较无显著性差异(P>0.05)。奥拉西坦组无不良事件发生,吡拉西坦组不良事件发生率0.909%,两组比较差别无统计学意义,两组均无严重不良事件发生。结论奥拉西坦注射液(欧兰同)对脑器质性综合症疗效显著优于吡拉西坦注射液,安全性好。

新药临床试验最低例数规定的安全性评价

新药临床试验中 ,对于有效性分析 ,样本大小理应由统计学估算来决定 ;但从安全性角度 ,样本例数应有最低例数的规定。本文通过计算不良反应发现率 ,认为新药临床试验中 ,我国最低例数的规定是合理的 。

医学量表研究中的数学模型及其评价

医学量表研制过程中涉及权重因子确定,信度、效度和反应度评价,新标准与金标准的比较等,所用方法众多,各法均有前提,适用范围各异。本文就量表研制中涉及的主要数学模型做一评价。

基因药物在临床上的最新应用与研发

应用现代医学和分子药物学手段,即基因和细胞疗法,临床治疗被传统医疗视为难以攻克的病症又进入一个相对的活跃期。本文概述了近年来临床上肿瘤和神经疾病的基因治疗的实践与进展,对基因药物临床上的安全性和基因产物表达的时效性的探索以及临床基因药物研究在研发全新的抗癌病毒载体,给药途径的优化和与干细胞技术的结合提供新思路。

协方差分析在Ⅱ期临床研究中的应用

目的:介绍协方差分析的统计方法及其在临床研究中的应用。方法:运用实例说明协方差分析的思路,并介绍一种用简单EXCEL函数实现协方差分析的方法。结果:实例分析表明,运用协方差分析,可得出新药组对矽肺的疗效优于老药组的结论,而不运用协方差分析时,新药组与老药组的疗效差异无统计学意义。结论:新药临床试验中常存在基线特征在处理组间不均衡从而影响对试验结果的正确评价,采用协方差分析可控制混杂因素的影响。

复方赖诺普利片治疗中国人群原发性高血压的临床试验设计

复方赖诺普利片限定在单药使用不满意时方可使用,对设计要求较高。本文介绍复方赖诺普利片治疗中国人群原发性高血压的临床试验设计,包括病例选择、试验设计、例数估算等。

药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算

不同动物的剂量换算 ,在基础药理和I期临床研究中具有现实指导意义 ,本文将动物体型系数及其标准体重引入公式 ,通过查表 ,可方便地估算出不同动物间和动物与人体间的等效剂量。

建立大鼠原位肠-肝灌流模型评价绿原酸的代谢

目的:建立大鼠原位肠-肝灌流模型,运用该模型研究绿原酸在大鼠肠、肝中的代谢转化。方法:采用液相色谱质谱联用(HPLC-MS)法测定大鼠原位肠-肝灌流模型灌流液中绿原酸及其代谢产物咖啡酸、阿魏酸和马尿酸。结果:绿原酸十二指肠给药后,灌流液中主要活性代谢产物为阿魏酸,同时在灌流液中也检测到少量活性代谢产物咖啡酸和大量代谢终产物马尿酸。结论:大鼠原位肠-肝灌流模型适用于绿原酸生物转化和代谢动力学的研究;绿原酸在肠中存在广泛的代谢。

氨氯地平治疗轻、中度高血压有效性与安全性的Meta分析

目的 :了解氨氯地平治疗轻、中度高血压有效性及不良反应 (安全性 )的差异。方法 :应用Meta分析对 2 6篇文献 2 8项研究氨氯地平与其他抗高血压药物治疗轻、中度高血压的有效性、安全性进行同质性检验及合并效应量的估计。结果 :(1)同质性检验 :有效性 ,χ2 =2 9.13,自由度为 2 7;安全性 ,χ2 =2 7.95 ,自由度为 2 4 ,两者P均大于 0 .0 5。 (2 )合并效应量的估计 :有效性 ,OR合并 =1.2 6 1,OR合并95 %可信区间为 1.0 18～ 1.5 6 2。OR合并 的检验 :χ2 =4 .5 1,P <0 .0 5 ;安全性 :OR合并 =1.0 13,OR合并95 %可信区间为 0 .80 1～ 1.2 82。OR合并 的检验 :χ2 =0 .0 13,P >0 .0 5。结论 :氨氯地平治疗轻、中度高血压的疗效总体上优于目前常用药物 ,且其安全性较高。

复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛Meta分析

目的评价复方丹参滴丸(DSP)治疗冠心病心绞痛的疗效与安全性。方法按照循证医学的要求,全面检索中国期刊全文数据库、中国博硕士学位论文全文数据库及PubMed数据库等,把符合纳入标准的34篇文献作为Meta分析的对象,选择心绞痛症状疗效、心电图疗效作为效应指标,采用Cochrane协作网免费提供的RevMan 4.2.2(Review Manager)专用软件进行统计分析。结果34项研究经Meta分析合并后结果显示,复方丹参滴丸用药组在减少心绞痛发作次数、改善缺血性心电图和不良反应方面均优于对照组。结论现有的临床证据表明,复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛有效,安全性较高。

内皮素心血管效应的研究进展

内皮素是迄今所知最强的缩血管物质,其广泛分布于外周组织和中枢神经系统,是调节心血管功能的重要因子,对维持基础血管张力与心血管系统稳态起重要作用。很多心血管疾病的发病机理都与内皮素系统功能异常有关。本文对近年来内皮素心血管效应研究进展进行综述。

药代动力学和药效动力学中数学建模与模拟的基本原理(1)

数学建模与模拟(modeling and simulation,M&S)是药代动力学(药动学)与药效动力学(药效学)中重要的定量研究方法,在研究药物的处置和作用的机理、治疗药物监测及新药开发中发挥越来越重要的作用。但目前国内该领域的研究尚不多,有待大力发展。另外,M&S涉及的数学知识较多,造成研究者阅读文献和实际应用的困难。本系列文章简要介绍M&S的一些基本概念及重要原理,供读者参考。本部分着重说明了数学模型的定义、特点、分类,以及建模解决实际问题的基本思路。

头孢噻肟钠他唑巴坦钠注射液静脉滴注在健康志愿者的临床药代动力学研究及其算法探讨

目的:研究头孢噻肟钠他唑巴坦钠(31)注射液单次和多次静脉滴注在健康志愿者中的药代动力学和安全性。方法:男女各半的32名受试者随机分为3个单次给药剂量组和一个多次给药剂量组。用药后采用高效液相色谱法和液-质联用分别测定4组受试者不同时间点两种药物的血药浓度以及单次给药中剂量组的尿药中两种药物的浓度。经DAS软件处理后,求出其药动学参数。结果:受试者用药后头孢噻肟钠、他唑巴坦钠均符合二室模型。单剂量给药6.0、2.4、1.2g剂量组头孢噻肟钠t12β分别为2.53±1.51、2.23±1.18、2.68±2.65h,MRT0-tn分别为2.1±0.24、1.25±0.19、1.2±0.17h,AUC0-tn分别为312.87±134.15、137.92±39.89、69.18±16.54mg·h·L-1,AUC0-∞分别为318.64±137.4、141.4±40.46、71.26±17.44mg·h·L-1。他唑巴坦钠t12β分别为0.55±0.07、0.48±0.22、0.47±0.28h,MRT0-tn分别为1.56±0.08、0.91±0.07、0.78±0.04h,AUC0-tn分别为64.5±14.69、22.14±8.41、11.9±3.22mg·h·L-1,AUC0-∞分别为66.63±15.33、23.26±8.29、13.64±3.46mg·h·L-1。多次给药组(1.8gtid)头孢噻肟钠和他唑巴坦钠t12β1.5±0.51和0.49±0.14h,AUCss197.23±10.62和30.91±10.78mg·h·L-1,Cav24.65±1.33和3.86±1.35mg·L-1,DF3.92±0.41和4.68±0.59。头孢噻肟钠和他唑巴坦钠药时曲线下面积均与剂量呈线性关系。单次给药中剂量组10h头孢噻肟钠和他唑巴坦钠累计尿排率为49.6±0.58%和80.0±7.0%。结论:头孢噻肟钠他唑巴坦钠(31)静脉滴注给药后两种成分的血清动力学均符合一级消除动力学的二室模型。多次给药后体内无蓄积。头孢噻肟钠部分在肾中代谢,他唑巴坦钠主要从肾中代谢。

新药临床研究的可变剂量设计

新药研究中剂量与效应关系研究贯穿于各期临床试验中,可变剂量设计具有一定优势。本文列出了设计类型、特点和注意事项,另外用一个降血脂实例进行说明。

健康儿童作为药物动力学研究受试者的伦理学辩论

儿童是否允许作为健康受试者参加药物动力学研究 ,目前存在较大分歧。本文列出截然不同的两种观点 ,旨在防范这类研究在健康儿童的不适当实施 ,以保证其符合国际共认的伦理学要求。

药代动力学和药效动力学中数学建模与模拟的基本原理(2)

数学建模与模拟(modeling and simulation,M&S)是药代动力学(药动学)与药效动力学(药效学)中重要的定量研究方法,在研究药物的处置和作用的机理、治疗药物监测及新药开发中发挥越来越重要的作用。但目前国内该领域的研究尚不多,有待大力发展。另外,M&S涉及的数学知识较多,造成研究者阅读文献和实际应用的困难。本系列文章简要介绍M&S的一些基本概念及重要原理,供读者参考。本部分着重讨论模型开发过程及拟合优度标准的有关问题。

群体药代动力学及其在新药研究中的应用

近年来新药临床研究越来越重视群体药代动力学的应用。群体药代动力学可以定量地描述病理、生理、合并用药等多种因素对药物代谢的影响 ,可将PK参数中的各种变异区分开 ,指导用药方案的调整 ,从而增强对新药有效性和安全性的评价。本文对群体药代动力学的研究方法及其在新药研究中的应用进行综述。