多中心临床试验疗效一致性评价方法

随着临床试验全球化的增长趋势,多中心临床试验已经受到了广泛的关注。其中各个中心治疗效果的一致性评价是多中心临床试验中的一个关键问题。本文系统综述了关于多中心临床试验在评价整体一致性中的常用方法,对一致性评价方法的选择、检验的功效和假阳性的概率以及样本容量与方法之间的关系给出了一些简单的讨论,旨在为从事多中心临床工作者提供借鉴,希望有更多的国内学者关注这一领域的研究,推动多中心临床试验在我国的发展,为新药临床试验提供理论依据。

奥拉西坦治疗脑器质性综合征随机双盲对照多中心研究

目的验证和评价奥拉西坦注射液(欧兰同)治疗脑器质性综合征的有效性和安全性。方法采用多中心、随机双盲、平行对照的研究方法,分别给予试验组(n=110)和对照组(n=110)病人奥拉西坦注射液6g或吡拉西坦注射液6g,均用氯化钠注射液250mL稀释后iv.gtt,qd,连续使用21d。观察两组病人在治疗前后神经功能缺损程度评分(NDS)、格拉斯哥昏迷量表(GCS)、简易智能状态检查量表(MMSE)及Blessed-Roth评分差值的变化;同时观察两组病人不良反应并进行实验室检查。结果奥拉西坦组对NDS、MMSE、Blessed-Roth改善程度明显优于吡拉西坦组(P<0.01),GCS量表总评分变化值组间比较无显著性差异(P>0.05)。奥拉西坦组无不良事件发生,吡拉西坦组不良事件发生率0.909%,两组比较差别无统计学意义,两组均无严重不良事件发生。结论奥拉西坦注射液(欧兰同)对脑器质性综合症疗效显著优于吡拉西坦注射液,安全性好。

医学量表研究中的数学模型及其评价

医学量表研制过程中涉及权重因子确定,信度、效度和反应度评价,新标准与金标准的比较等,所用方法众多,各法均有前提,适用范围各异。本文就量表研制中涉及的主要数学模型做一评价。

苏黄止咳胶囊治疗咳嗽变异性哮喘的随机对照多中心临床研究

目的观察苏黄止咳胶囊治疗咳嗽变异性哮喘(CVA)的临床有效性及安全性。方法以止咳宁嗽胶囊为阳性对照,采用随机、双盲、多中心平行对照临床试验。选择符合研究标准的CVA患者279例,苏黄止咳胶囊组(治疗组)209例,完成196例;止咳宁嗽胶囊组(对照组)70例,完成69例。疗程2周,观察两组患者中医症状、治疗前后肺功能和激发试验情况。结果咳嗽总疗效:治疗组愈显率61.22%,总有效率90.31%;对照组分别为36.23%及72.46%,治疗组优于对照组(P<0.05)。中医证候综合疗效:治疗组愈显率62.76%,总有效率91.84%;对照组分别为27.54%及81.16%,治疗组优于对照组(P<0.05)。支气管激发试验治疗前后比较,治疗组部分患者复查激发试验转为阴性,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论苏黄止咳胶囊治疗CVA疗效显著,能够降低气道高反应性。

药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算

不同动物的剂量换算 ,在基础药理和I期临床研究中具有现实指导意义 ,本文将动物体型系数及其标准体重引入公式 ,通过查表 ,可方便地估算出不同动物间和动物与人体间的等效剂量。

建立大鼠原位肠-肝灌流模型评价绿原酸的代谢

目的:建立大鼠原位肠-肝灌流模型,运用该模型研究绿原酸在大鼠肠、肝中的代谢转化。方法:采用液相色谱质谱联用(HPLC-MS)法测定大鼠原位肠-肝灌流模型灌流液中绿原酸及其代谢产物咖啡酸、阿魏酸和马尿酸。结果:绿原酸十二指肠给药后,灌流液中主要活性代谢产物为阿魏酸,同时在灌流液中也检测到少量活性代谢产物咖啡酸和大量代谢终产物马尿酸。结论:大鼠原位肠-肝灌流模型适用于绿原酸生物转化和代谢动力学的研究;绿原酸在肠中存在广泛的代谢。

氨氯地平治疗轻、中度高血压有效性与安全性的Meta分析

目的 :了解氨氯地平治疗轻、中度高血压有效性及不良反应 (安全性 )的差异。方法 :应用Meta分析对 2 6篇文献 2 8项研究氨氯地平与其他抗高血压药物治疗轻、中度高血压的有效性、安全性进行同质性检验及合并效应量的估计。结果 :(1)同质性检验 :有效性 ,χ2 =2 9.13,自由度为 2 7;安全性 ,χ2 =2 7.95 ,自由度为 2 4 ,两者P均大于 0 .0 5。 (2 )合并效应量的估计 :有效性 ,OR合并 =1.2 6 1,OR合并95 %可信区间为 1.0 18～ 1.5 6 2。OR合并 的检验 :χ2 =4 .5 1,P <0 .0 5 ;安全性 :OR合并 =1.0 13,OR合并95 %可信区间为 0 .80 1～ 1.2 82。OR合并 的检验 :χ2 =0 .0 13,P >0 .0 5。结论 :氨氯地平治疗轻、中度高血压的疗效总体上优于目前常用药物 ,且其安全性较高。

红花黄色素冻干粉针剂与红花黄色素滴注液治疗冠心病心绞痛(心血瘀阻证)的临床非劣性试验

目的评价红花黄色素冻干粉针剂与红花黄色素滴注液治疗冠心病心绞痛(心血瘀阻证)的有效性和安全性,并与阳性对照药丹参注射液作非劣性分析.方法选择每周心绞痛发作2次以上的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级稳定型劳累性心绞痛者784例进行分层分段随机、盲法、同一阳性药对照、五组平行、多中心的非劣性临床试验,其中试验组1纳入224例,采用红花黄色素冻干粉剂80 mg + 0.9% NS 250 ml静滴,每日1次;试验组2纳入112例,采用红花黄色素冻干粉针剂160 mg + 0.9% NS 250 ml静滴,每日1次;试验组3纳入112例,采用红花黄色素滴注液200 ml(160 mg)静滴,每日1次;试验组4纳入224例,采用红花黄色素滴注液100 ml(80 mg)静滴,每日1次.对照组纳入112例,给予丹参注射液20 ml + 0.9% NS 250 ml静滴,每日1次.治疗14天后,评价各试验组及其对照组的临床有效性和安全性.结果治疗心绞痛疗效(PP数据):试验组1～4与对照组相比,其显效率为分别为53.27%、69.44%、70.09%、55.09%和26.00%,总有效率分别为88.79%、92.59%、93.46%、89.81%和73.00%.试验组1与试验组2比较、试验组3与试验组4比较、试验组1～4分别与对照组比较,其差异均有统计意义(P<0.05),试验组2的疗效优于试验组1,试验组3的疗效优于试验组4,4个试验组的疗效均优于对照组,非劣性检验合格(P＜0.01);ITT分析除试验组3与试验组4的疗效无统计学差异外,其余与PP分析相同.临床试验中,试验组2、3、4各发现1例不良反应,对照组发现10例不良反应.结论红花黄色素冻干粉针剂与红花黄色素滴注液对冠心病心绞痛(心血瘀阻证)患者疗效确切,效果不劣于丹参注射液;临床试验中尚未发现明显毒副作用.

新药临床试验最低例数规定的安全性评价

新药临床试验中 ,对于有效性分析 ,样本大小理应由统计学估算来决定 ;但从安全性角度 ,样本例数应有最低例数的规定。本文通过计算不良反应发现率 ,认为新药临床试验中 ,我国最低例数的规定是合理的 。

内皮素心血管效应的研究进展

内皮素是迄今所知最强的缩血管物质,其广泛分布于外周组织和中枢神经系统,是调节心血管功能的重要因子,对维持基础血管张力与心血管系统稳态起重要作用。很多心血管疾病的发病机理都与内皮素系统功能异常有关。本文对近年来内皮素心血管效应研究进展进行综述。

复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛Meta分析

目的评价复方丹参滴丸(DSP)治疗冠心病心绞痛的疗效与安全性。方法按照循证医学的要求,全面检索中国期刊全文数据库、中国博硕士学位论文全文数据库及PubMed数据库等,把符合纳入标准的34篇文献作为Meta分析的对象,选择心绞痛症状疗效、心电图疗效作为效应指标,采用Cochrane协作网免费提供的RevMan 4.2.2(Review Manager)专用软件进行统计分析。结果34项研究经Meta分析合并后结果显示,复方丹参滴丸用药组在减少心绞痛发作次数、改善缺血性心电图和不良反应方面均优于对照组。结论现有的临床证据表明,复方丹参滴丸治疗冠心病心绞痛有效,安全性较高。

健康儿童作为药物动力学研究受试者的伦理学辩论

儿童是否允许作为健康受试者参加药物动力学研究 ,目前存在较大分歧。本文列出截然不同的两种观点 ,旨在防范这类研究在健康儿童的不适当实施 ,以保证其符合国际共认的伦理学要求。

群体药代动力学及其在新药研究中的应用

近年来新药临床研究越来越重视群体药代动力学的应用。群体药代动力学可以定量地描述病理、生理、合并用药等多种因素对药物代谢的影响 ,可将PK参数中的各种变异区分开 ,指导用药方案的调整 ,从而增强对新药有效性和安全性的评价。本文对群体药代动力学的研究方法及其在新药研究中的应用进行综述。

药代动力学和药效动力学中数学建模与模拟的基本原理(1)

数学建模与模拟(modeling and simulation,M&S)是药代动力学(药动学)与药效动力学(药效学)中重要的定量研究方法,在研究药物的处置和作用的机理、治疗药物监测及新药开发中发挥越来越重要的作用。但目前国内该领域的研究尚不多,有待大力发展。另外,M&S涉及的数学知识较多,造成研究者阅读文献和实际应用的困难。本系列文章简要介绍M&S的一些基本概念及重要原理,供读者参考。本部分着重说明了数学模型的定义、特点、分类,以及建模解决实际问题的基本思路。

P450酶和转运体的DNA甲基化调控:提示药物反应的个体差异

细胞色素P450酶和转运体的基因多态性已被公认是导致临床上药物反应个体差异的重要原因,但个体间某些代谢酶、转运体的基因型和表型不一致的现象不能完全用基因多态性来解释。表观遗传药理学从表观遗传学的角度来研究遗传因素与药物治疗的关系,为药物反应的个体差异提供了新的解释。P450酶和转运体都受表观遗传因素控制。最常见表观遗传调控机制是DNA甲基化,它不会改变基因的遗传代码,而影响基因的表达。由于它对基因组序列的维护,DNA甲基化可用来解释某些基因多态性与表型的不一致现象。本综述总结了DNA甲基化表观遗传调控机制对P450酶和转运体的基因表达影响的最新进展。

潘托拉唑与其他药物治疗消化性溃疡对照研究Meta分析

目的 :分析潘托拉唑与其他药物治疗消化性溃疡疗效的差异。方法 :应用Meta分析对 9项研究消化性溃疡的效果进行同质性检验和合并效应量的估计。结果 :(1)同质性检验 :χ2 =14 .70 99,自由度为 8,P >0 .0 5。 (2 )合并效应量的估计 :OR合并 =2 .94 ,OR合并95 %可信区间为 2 .0 98～ 4 .12 8。OR合并的检验 :χ2 =39.14 ,P <0 .0 1。结论 :潘托拉唑治疗消化性溃疡的疗效显著优于目前常用药物 ,但在治疗剂量、适应症、给药途径及用药时限等方面与临床疗效的关系有待进一步研究。

药代动力学和药效动力学中数学建模与模拟的基本原理(2)

数学建模与模拟(modeling and simulation,M&S)是药代动力学(药动学)与药效动力学(药效学)中重要的定量研究方法,在研究药物的处置和作用的机理、治疗药物监测及新药开发中发挥越来越重要的作用。但目前国内该领域的研究尚不多,有待大力发展。另外,M&S涉及的数学知识较多,造成研究者阅读文献和实际应用的困难。本系列文章简要介绍M&S的一些基本概念及重要原理,供读者参考。本部分着重讨论模型开发过程及拟合优度标准的有关问题。

HPLC-MS/MS法测定人血浆中草乌甲素的浓度及生物等效性研究(英文)

本文建立了一种快速、高灵敏的HPLC-MS/MS法用于检测人血浆中的草乌甲素浓度。血浆样品采用沃特斯HLB小柱进行固相萃取,汉邦C18色谱柱(150 mm×4.6 mm,5μm)进行分离,流动相为甲醇∶水(85∶15,v/v),水相含10 mmol/L的醋酸铵和0.1%的甲酸。采用ESI源和多反应监测(MRM)的方式进行检测,草乌甲素及内标的反应离子对分别为644.4/584.4和237.2/194.2,草乌甲素血药浓度在0.010～1.0 ng/mL范围内线性关系良好,最低定量限为0.010 ng/mL可以满足口服0.4 mg草乌甲素后血药浓度的检测,日内日间及质控样品精密度及准确度均在允许范围内。本检测方法被成功的应用在中国健康志愿者生物等效性研究中,20名志愿者口服0.4 mg草乌甲素试验制剂和参比制剂后主要药代动力学参数分别如下:Cmax(0.325±0.110),(0.323±0.115)ng/mL;AUC0-16(1.627±0.489),(1.732±0.556)ng.h/mL;AUC0-∞(1.730±0.498),(1.831±0.562)ng.h/mL;t1/2(4.26±0.95),(3.80±0.90)h;Tmax(1.34±0.54),(1.83±0.99)h。

基因药物在临床上的最新应用与研发

应用现代医学和分子药物学手段,即基因和细胞疗法,临床治疗被传统医疗视为难以攻克的病症又进入一个相对的活跃期。本文概述了近年来临床上肿瘤和神经疾病的基因治疗的实践与进展,对基因药物临床上的安全性和基因产物表达的时效性的探索以及临床基因药物研究在研发全新的抗癌病毒载体,给药途径的优化和与干细胞技术的结合提供新思路。

“N-in-One Cocktail”探针法评价4-羟甲基苯基-O-β-D-吡喃阿洛糖苷对CYP450酶的抑制作用

目的：建立基于UFLC-ESI-MS/MS技术的“N-in-One Cocktail”探针法,预测4-羟甲基苯基-O-β-D-吡喃阿洛糖苷可能出现的食物-药物、药物-药物相互作用,评价其在体外对人肝微粒体CYP450酶活性的影响.方法：4-羟甲基苯基-O-β-D-吡喃阿洛糖苷与CYP450酶特异性探针底物：非那西丁（CYP1A2）、右美沙芬（CYP2D6）、氯唑沙宗（CYP2E1）、甲苯磺丁脲（CYP2C9）、奥美拉唑（CYP2C19、CYP3A）、咪达唑仑（CYP3 A4）、睾酮（CYP3A4）、咪达唑仑（CYP2C）在人肝微粒体进行孵化反应.同时检测对应的9种代谢产物（乙酰氨基酚、右啡烷、6-羟基氯唑沙宗、4-羟基甲苯磺丁脲、5-羟基奥美拉唑、1＇-羟基咪达唑仑、6β-羟基睾酮、4-羟基咪达唑仑、奥美拉砜）的浓度,通过与对照组比较,确定4-羟甲基苯基-O-β-D-吡喃阿洛糖苷对以上CYP450酶活性的影响.结果：4-羟甲基苯基-O-β-D-吡喃阿洛糖苷在0～200μmol/L时对所研究的CYP450酶亚型基本不存在抑制作用.结论：4-羟甲基苯基-O-β-D-吡喃阿洛糖苷可能不会引起有临床意义的CYP450酶抑制现象的发生.