盐酸司来吉兰相关杂质G的合成

盐酸司来吉兰的EP标准中,杂质G为HCl同炔键加成产物(顺式Ga及反式Gb混合物),此杂质属警示结构,市售渠道无法购买,结合类似物文献合成了此杂质G(Ga、Gb)并获得了此杂质的异构体Gc(新化合物)。盐酸司来吉兰制剂在做影响因素实验中的高温试验和加速稳定性试验时,会部分降解成杂质Gb及其异构体Gc。这三种杂质的合成为今后盐酸司来吉兰原料药杂质谱的研究与质量标准的建立提供了参考和依据。

盐酸司来吉兰中两种致突变杂质的合成方法与含量测定

药物杂质是影响药物质量的重要因素,尤其是致突变杂质。盐酸司来吉兰中潜在存在两种新型的致突变杂质,探索了它们的合成方法并在药物中测定其含量,确定了它们的控制策略。

氟化钾促进的尼替西农原料药的合成

本文报道了一种尼替西农合成的新方法。以2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸为起始原料,先与氯化亚砜反应制成酰氯衍生物后,在无水氟化钾参与下,与1,3-环己二酮缩合得到尼替西农粗品,经重结晶纯化终产品总收率63%、纯度>99.5%。氟化钾的使用,可有效降低烯醇酯异构体杂质的生成,提高反应的选择性和底物转化率,同时避免了使用剧毒、高污染的氰基化试剂,具有较为绿色安全的优点。

基于QbD理念的抗HIV复方制剂分析方法研究

目的:基于质量源于设计(QbD)理念,建立并优化恩曲他滨替诺福韦片的分析方法。方法:以主峰与杂质峰之间分离度为评价指标,采用Plackett-Burman设计在风险评估的基础上筛选出关键质量属性(CMAs)及关键质量参数(CMPs),根据试验结果进行Box-Behnken试验设计,建立控制空间,并对最佳优化条件进行了验证。结果:从控制空间内选择的优化条件,可以对各杂质进行有效分离和检出。结论:优化过的分析方法适用于恩曲他滨替诺福韦片有关物质测定,为QbD在药品分析领域中的应用提供了新的思路和参考。

拉米夫定替诺福韦片有关物质HPLC方法检测

建立HPLC法检测拉米夫定替诺福韦片有关物质的方法,为拉米夫定替诺福韦片的质量控制提供方法依据。采用BDS C18色谱柱(250mm×4.6mm,5μm),以0.025mol/L醋酸铵、乙腈和甲醇为流动相,梯度洗脱,流速1.0mL/min,柱温35℃,检测波长260nm,进样量5μL。结果显示各色谱峰均能良好分离,各杂质浓度和峰面积线性关系良好,平均回收率在95.0%~105.0%。本方法专属性强、灵敏、准确,可用于拉米夫定替诺福韦片有关物质的测定,同时填补了国内关于拉米夫定替诺福韦片有关物质检测方法的空白。

盐酸司来吉兰片原辅料相容性研究

目的:考查盐酸司来吉兰片原料药与各种辅料的相容性,以更好地控制和提高盐酸司来吉兰片的质量。方法:将盐酸司来吉兰原料药与各种辅料混合后,通过影响因素试验,采用《中国药典》2020年版二部盐酸司来吉兰片有关物质检查方法,考查样品性状及有关物质的变化。结果:在所选条件下,原辅料相容性测试样品均无性状变化,且有关物质未明显增加。结论:所选用的辅料与盐酸司来吉兰的相容性良好,可用来进行盐酸司来吉兰片的处方筛选。

高效液相色谱法测定复方盐酸氨基葡糖硫酸软骨素片中硫酸软骨素的含量

目的 建立高效液相色谱法测定复方盐酸氨基葡萄糖硫酸软骨素片中硫酸软骨素的含量.方法 采用nucleosil 100-5SB（强阴离子交换硅胶,（5 μm 4.6 mm×250 mm）柱分离,以pH 3.5的水为流动相A,以pH 3.5的2 mol·L-1氯化钠溶液为流动相B,进行梯度洗脱.检测波长232 nm流速为1.0 mL·min-1,进样量为20 mL.结果 硫酸软骨素B、硫酸软骨素C和硫酸软骨素A的相邻之间分离度分别为24.32和2.37,线性范围为2.5125～20.1 g·L-1 （r=0.999 5,A=712.59C＋137.64）;平均回收率为103.06%,RSD为2.71%.结论 该方法简便,重复性好,结果可靠,可做为复方盐酸氨基硫酸软骨素片质量控制方法之一.

HPLC法测定齐多夫定中有关物质

目的建立HPLC法测定齐多夫定中有关物质B和有关物质C的含量。方法采用HPLC法,Cosmosil ODS C_(18)(4.6mm×250 mm,5μm)色谱柱,流动相:甲醇-水(20:80),检测波长:265 nm,流速:1 mL·min^(-1),进样量:10μL。结果有关物质B(3′-氯-3′-脱氧胸腺嘧啶)、有关物质C(胸腺嘧啶)分别在0.792~9.9 mg·L^(-1)(r=0.999 9),0.979~12.24 mg·L^(-1)(r=1)的浓度范围内线性关系良好;平均回收率分别为92.36%,88.41%;RSD为6.57%,2.03%。结论该方法简便、准确、可靠,可用于测定齐多夫定中有关物质B(3′-氯-3′-脱氧胸腺嘧啶)和有关物质C(胸腺嘧啶)的含量。

多替拉韦开环杂质的合成

研究多替拉韦原料药的合成过程中,鉴定出一个开环杂质.通过设计巧妙的合成路线,有效地合成出该杂质,并进行表征.该杂质的合成对今后多替拉韦原料药杂质谱的研究与质量标准的建立提供了参考和依据.

QbD理念在药品质量控制中的应用

QbD理念的实施,对于提高中国药品的研发能力以及提升药品的质量有很大帮助。在ICH Q8的指导文件中,已经明确提出可以将其理念应用于药品质量控制中。本文列举了QbD理念在药品质量控制中应用的几种方向,并对未来其他方向的应用做了简单展望,以期为相关领域的研究提供借鉴和参考。

一种新型不对称合成依非韦伦的方法

目的:开发依非韦伦的合成新方法。方法:以4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐水合物为原料,先脱盐生成4-氯-2-三氟乙酰基苯胺(CFA),同时制备环丙乙炔氯化镁格氏试剂,通过配体交换完成炔基化反应,最后经环化反应制备依非韦伦。结果:合成了具有良好化学纯和光学纯的依非韦伦(纯度99.93%,ee>99.9%)。结论:开发出一条新的、可用于规模化工业生产依非韦伦的方法。

拉米夫定片在中国健康受试者中药代动力学和生物等效性研究

目的研究拉米夫定片在中国健康受试者中的药代动力学特征,并评价其生物等效性。方法空腹和餐后分别入组24例健康受试者,采用随机、开放、两序列、两周期交叉给药试验设计,受试者单次口服拉米夫定片受试药物和参比药物300 mg,采用高效液相色谱-串联质谱法测定血浆中拉米夫定的浓度,使用Phoenix WinNonlin7.0软件计算药代动力学参数,评价生物等效性。结果单次空腹给药受试药物与参比药物拉米夫定片的主要药动学参数:Cmax分别为(4.09±1.31),(4.38±1.27)mg·L^-1;tmax分别为(1.10±0.54),(0.88±0.40)h;t1/2分别为(6.18±1.86),(6.31±1.87)h;AUC0-36h分别为(16.09±3.39),(17.36±2.73)mg·h·L^-1;AUC0-∞分别为(16.28±3.34),(17.54±2.69)mg·h·L^-1。单次餐后给药受试药物与参比药物拉米夫定片的主要药动学参数:Cmax分别为(2.75±0.65),(2.68±0.73)mg·L^-1;tmax分别为(1.80±0.74),(1.69±0.90)h;t1/2分别为(6.77±1.60),(6.29±2.07)h;AUC0-36h分别为(12.28±2.08),(12.26±2.11)mg·h·L^-1;AUC0-∞分别为(12.50±2.09),(12.45±2.09)mg·h·L^-1。两药物的主要药动学参数Cmax,AUC0-36h,AUC0-∞经对数转换后进行方差分析,其90%置信区间空腹状态下分别为82.84%~101.57%;86.16%~97.51%和86.58%~97.39%;餐后状态下分别为97.59%~110.19%;96.04%~104.89%和96.33%~104.94%。结论空腹和餐后状态下,两种拉米夫定片的主要药代动力学参数相近,具有生物等效性。

依非韦伦片在中国健康受试者中空腹给药条件下的药代动力学和生物等效性研究

采用随机、开放、空腹、单剂量、两序列、两周期、双交叉给药试验设计,单次口服依非韦伦试验制剂或参比制剂200 mg,用液相-二级质谱联用法(LC-MS/MS法)测定健康受试者血浆中依非韦伦的药物浓度。使用WinNonLin8.1软件计算依非韦伦主要药动学参数,并评价生物等效性。试验制剂和参比制剂72 h内主要药动学参数:t_(max)分别为2.574±0.871和2.808±0.912 h;C_(max)分别为1586.732±424.538和1549.518±366.086 ng·mL^(-1);AUC_(0-72 h)分别为28464.672±5682.518和27828.826±5082.487 h·ng·mL^(-1);t_(1/2)分别为63.524±26.037和58.748±20.950 h;λ_(z)分别为0.013±0.006和0.013±0.005 h^(-1)。主要生物等效性指标:C_(max)的90%置信区间为95.62%~107.15%,几何均值比为101.22%;AUC_(0-72 h)的90%置信区间为100.43%~104.38%,几何均值比为102.38%。结果表明,受试药物和参比药物的主要药代动力学参数相近,且两种制剂具有生物等效性。本次人体生物等效性临床研究经安徽医科大学第二附属医院药物临床试验伦理委员会核准(伦理批件号:YW2021-110)。

ICP-MS法测定左氧氟沙星注射液中10种元素杂质的含量

目的:建立电感耦合等离子体质谱法测定左氧氟沙星注射液中锂(Li)、钒(V)、钴(Co)、镍(Ni)、铜(Cu)、砷(As)、镉(Cd)、锑(Sb)、汞(Hg)、铅(Pb)10种元素杂质的含量。方法:选择氦气碰撞结合动能甄别模式(KED);RF功率1 550 W;采样深度5 mm;载气(氩气)流量1.13 L·min^(-1);辅助气流量0.8 L·min^(-1);积分时间0.03 s,采集次数30次;以铟(In)、锗(Ge)、钪(Sc)、铋(Bi)作为内标,按照标准曲线法同时测定上述10种元素杂质的含量。结果:上述10种元素杂质的响应值和其质量浓度均呈良好的线性关系(r>0.99);加样回收率均在90%~110%范围内;重复性RSD<6%;检测限和定量限均远小于各元素杂质的限度;检测条件(载气流量)在一定范围内(1.05~1.20 L·min^(-1))的变化对测定结果无显著影响;供试品溶液室温放置3 d内各元素测得值的RSD<6%,溶液稳定性良好;3家不同企业生产的左氧氟沙星注射液中10种元素杂质的测定结果均符合规定。结论:经分析方法学验证,该方法准确专属,快速灵敏,适用于左氧氟沙星注射液中10种元素杂质的检查。

盐酸司来吉兰的合成新方法

盐酸司来吉兰的经典合成路线使用安非他明或(–)-(R)-甲基苯丙胺作为起始原料,涉及管制品,对企业来说获得生产许可的难度很大。近年来报道的新合成方法多需经历叠氮化、格氏反应等危险操作,收率低、成本较高,不易实现工业化生产。本研究以N,N-二甲基-(S)-2-苄基-氮杂环丙烷基-1-磺酰胺(可比司他中间体)为手性源,经硼氢化钠开环、缩合、脱保护、胺化还原得到盐酸司来吉兰。本工艺反应条件温和,后处理只需采用重结晶、成盐等简便操作,无需柱色谱分离等,更适合工业化生产,总收率约29.4%。