靶向线粒体在癌症治疗中的作用研究进展

靶向机体亚单位治疗是当前癌症治疗的新型策略,也是现代分子药理学研究和发展的重点方向。线粒体是产生能量的场所和细胞的代谢中心,肿瘤细胞具有代谢异常的特征,这使得开发靶向线粒体的化合物成为新的抗肿瘤研究方向。此外,基于线粒体在肿瘤代谢中的多重作用,靶向线粒体治疗药物特异性较高,对正常组织的不良反应较低。本文综述了线粒体与癌症之间的联系及目前应用较多的靶向线粒体的小分子在癌症治疗中的作用,为癌症治疗提供一种新的策略。

PKM2在肿瘤代谢中的作用和转化研究

肿瘤细胞的新陈代谢与正常细胞有较大差异,肿瘤的可塑性强是导致靶向肿瘤代谢治疗研究进展缓慢的重要原因。丙酮酸激酶是细胞糖酵解通路的关键酶,可催化磷酸烯醇丙酮酸转化为丙酮酸并产生三磷酸腺苷。M2型丙酮酸激酶(PKM2)可以通过增强Warburg效应来促进肿瘤细胞的增殖和合成代谢,还能够进入细胞核内作为共转录因子和蛋白激酶调节基因转录,在肿瘤的发生发展中发挥重要作用。本文重点介绍了PKM2在Warburg效应、合成代谢和肿瘤微环境方面的新突破,并简要介绍了PKM2的非代谢功能以及PKM2靶向小分子药物临床转化的最新进展,以期为治疗肿瘤提供新的思路。

高脂血症大鼠灌胃黄连解毒汤后黄芩苷的药代动力学研究

目的研究高脂血症大鼠灌胃黄连解毒汤提取物后,其成分黄芩苷的药代动力学特征,并探讨其药代动力学改变的机制。方法采用高脂饲料法诱导高脂血症大鼠模型,灌胃给予黄连解毒汤提取物、黄芩提取物,研究其主要成分黄芩苷的药代动力学特征。采用静脉注射黄芩苷研究其在高脂血症大鼠中的系统消除。制备肝微粒体,研究黄芩苷与微粒体温孵代谢转化情况。结果高脂血症大鼠灌胃黄连解毒汤提取物后黄芩苷的药代动力学参数发生显著改变,AUC显著增大,MRT显著延长(P<0.01)。灌胃给予黄芩提取物后,黄芩苷的药代动力学特征与灌胃黄连解毒汤后黄芩苷的药代动力学特征相似。静脉注射黄芩苷后,黄芩苷在高脂血症大鼠中的系统消除显著减慢,清除率显著降低(P<0.01)。黄芩苷与高脂血症大鼠肝微粒体温孵,其代谢转化相比正常大鼠肝微粒体温孵减慢。结论高脂血症大鼠灌胃黄连解毒汤提取物后黄芩苷的药代动力学发生改变,至少部分是由于高脂血症病理状态下肝脏的药物代谢转化能力降低,导致其AUC显著增加,MRT显著延长,提示临床使用黄连解毒汤治疗高脂血症时可能要调整剂量。

PDX模型在肺癌靶向治疗中的应用进展

肺癌是最常见的肿瘤之一,也是全球癌症死亡的主要原因。近几十年来,肺癌治疗药物的研发及新的肺癌早期诊断生物标志物的开发都取得了重大进展,但传统的临床前模型即细胞系模型用于肺癌诊断和后期疗效评估仍有许多不足。目前,肺癌的临床前研究主要依赖患者来源的肿瘤异种移植(PDX)模型进行药物筛选、联合临床试验和个性化医疗策略的临床前评估。本文概述了PDX模型的建立及其特征,并讨论了其在肺癌临床前治疗中的应用。

青蒿素及其衍生物对肿瘤干细胞的作用研究进展

肿瘤干细胞是一类具有干细胞样特性的细胞,具有独特的自我更新、增殖和分化能力,在肿瘤的发生、转移和复发中起着至关重要的作用,发现肿瘤干细胞抑制剂或者抑制肿瘤干细胞活性可能为肿瘤治疗提供新的策略。青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取分离的含有过氧桥药效团的倍半萜内酯化合物,是著名的抗疟药物。近年来的研究表明,青蒿素及其衍生物可以抗肿瘤,且具有选择性高、高效低毒、无交叉耐药的特点,其抗肿瘤不仅表现在抑制肿瘤细胞的活性上,而且也可抑制肿瘤干细胞的活性。因此,就青蒿素及其衍生物对肿瘤干细胞的影响及相关作用机制的研究进展进行综述。

BMI1在肿瘤中的研究进展

B细胞特异性莫洛尼鼠白血病病毒整合位点1(BMI1)作为多梳基因(PcG)家族的重要成员,参与调控细胞增殖与分化,与肿瘤的发生发展密切相关。作为原癌基因,BMI1在人类多种肿瘤中过表达,通过多种途径如促进肿瘤细胞增殖、维持肿瘤细胞干性、促进DNA损伤修复等来参与肿瘤的发生发展。本文总结了BMI1的分子结构与功能、上游调控机制及其与肿瘤细胞增殖、肿瘤免疫微环境、肿瘤细胞干性和DNA损伤修复的关系和引起的信号通路变化,并对BMI1在化疗耐药中的作用和BMI1小分子抑制剂的开发现状进行综述。

某肿瘤医院免疫检查点抑制剂超说明书用药分析

目的 探讨某医院免疫检查点抑制剂(ICIs)超说明书用药使用情况及管理要点,为临床合理用药提供借鉴。方法 回顾性调查某肿瘤医院2023年1月至6月ICIs使用概况及超说明书用药情况,参考高级别循证医学证据,对超说明书用药进行分析、评价并对循证依据进行归纳记录。结果 527例患者共使用15个ICIs,共涉及16个肿瘤类型,16.88%(89/527)存在超说明书用药现象。超说明书用药中,肿瘤类型排名前三的为宫颈癌(50.56%)、肝细胞癌(13.48%)、鼻咽癌(10.11%);ICIs排名前三为替雷利珠单抗(26.97%)、卡瑞利珠单抗(16.85%)、赛帕利单抗(15.73%)。结论 该院89例超说明书用药均有高级别循证医学证据支持。超说明书用药规范管理有助于促进临床合理使用。循证医学证据日新月异,药师应紧跟研究前沿,提高循证药学水平,为患者用药安全有效提供保障。

新型双胍衍生物1-正戊基-5-(4-三氟甲氧基苯基)双胍联合奥希替尼抑制膀胱癌细胞增殖

目的探讨新型双胍衍生物1-正戊基-5-(4-三氟甲氧基苯基)双胍(5C)、奥希替尼单用及联用对膀胱癌的抑制作用及机制。方法采用MTT实验、细胞克隆实验检测5C、奥希替尼单用及联用对膀胱癌细胞增殖、集落形成的影响。采用Western blotting检测5C联合奥希替尼对表皮生长因子受体(EGFR)及其下游信号通路的影响。结果5C、奥希替尼单用均可显著抑制膀胱癌细胞增殖和集落形成,且二者联用能更好地抑制膀胱癌细胞的增殖与集落形成能力。机制研究表明,5C与奥希替尼联用能显著抑制EGFR及其下游信号通路Akt/Erk的磷酸化。结论5C联合奥希替尼可通过下调EGFR及其下游信号通路抑制膀胱癌细胞生长。

中药千金黄连丸的抗动脉粥样硬化作用

目的探讨千金黄连丸(QHW)对动脉粥样硬化大鼠的影响及其初步机制。方法采用高效液相色谱法测定QHW提取物中小檗碱和梓醇的含量。采用高胆固醇饮食并给予过量维生素D;诱导大鼠动脉粥样硬化模型,研究QHW提取物对动脉粥样硬化大鼠血脂的影响以及对动脉粥样硬化大鼠主动脉壁的形态的影响。采用巨噬细胞诱导泡沫细胞模型,研究QHW提取物及含药血清对泡沫细胞形成的抑制作用,探讨QHW抗动脉粥样硬化的初步机制。结果 QHW提取物能显著调节血脂水平,与模型组比,高剂量组TC、TG、LDL-C水平显著下降(P<0.01),HDL-C水平显著升高(P<0.01)。QHW提取物可以显著改善动脉粥样硬化大鼠主动脉血管壁的形态特征。含药血清和QHW提取物均能降低泡沫细胞中胆固醇酯的含量,防止泡沫细胞形成。其中含药血清降低泡沫细胞中胆固醇酯含量的效果更好。结论 QHW对高胆固醇饮食诱导的动脉粥样硬化大鼠具有明显的抗动脉粥样硬化作用。QHW可能通过抑制泡沫细胞的形成和调节血脂发挥抗动脉粥样硬化的作用。

黄花倒水莲总皂苷抗凝血和抗血栓作用及机制:基于网络药理学

目的:研究黄花倒水莲总皂苷(total saponin of Polygala fallax Hemsl,PTS)的抗凝血、抗血栓作用及机制。方法:网络药理学方法筛选分析预测出PTS可能作用的靶点及通路。利用FeCl3诱导大鼠颈总动脉血栓模型,通过染色切片结果来验证PTS的抗凝血、抗血栓作用。测定PTS对活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastintime,APTT)、凝血酶时间(thrombintime,TT)、凝血酶原时间(prothrombintime,PT)的影响及凝血因子II(coagulation factor II,FII)a和辅因子X(cofactor X,FX)a活性的影响,初步确定其抗凝血作用机制。结果:PTS中皂苷A质量分数为1.673%。经网络药理学预测PTS的抗凝血作用靶点为FII和血小板活化因子受体(platelet activating factor receptor,PTAFR)。体内动物实验结果表明,血栓通胶囊组和高剂量PTS组的血栓形成抑制率分别为39.7%和47.4%,血栓面积率分别为50.69%和43.51%。体外实验结果表明,在0~2 mg/mL范围内,PTS延长人质控血浆APTT、TT所需质量浓度分别为0.36 mg/mL和0.14 mg/mL,FIIa和FXa活力检测实验结果表明,PTS对FXa的活力无影响,可剂量依赖性地抑制FIIa活力,其半数抑制质量浓度(half-maximal inhibitory concentration,IC50)为(85.88±12.50)μg/m L。结论:体内外实验证明,PTS具有抗血栓和抗凝血作用,抗凝血作用机制之一为抑制内源性凝血途径上FIIa的活性。

基于网络药理学对白术治疗阿尔茨海默症的机制探讨

目的利用网络药理学探讨中药白术"成分-靶标-疾病"的相互关系及其有效成分治疗阿尔茨海默症的作用机制。方法从中药系统药理学数据库(TCMSP)中筛选白术活性成分,利用Cytoscape 3.2.1软件将活性成分、成分靶标及相关疾病构建可视化网络图,通过生物信息学方法进行关键靶标的GO功能分析和KEGG信号通路富集分析;并通过MTT细胞增殖实验与活性氧(ROS)荧光探针实验验证白术有效成分对损伤神经细胞的保护作用。结果通过网络药理学方法收集到白术共55个化学成分,进一步筛选出18个活性成分,其中包括主要有效成分双白术内酯。网络富集得到17个关键靶标,72种相关疾病及5条通路。这些成分靶标,疾病靶标和信号通路均表明白术可以有效作用于阿尔茨海默症。细胞实验表明白术的有效成分双白术内酯能显著提高损伤神经细胞的细胞活力,并减少活性氧的生成。结论本研究筛选了白术的有效成分、关键靶标及相关通路,为其治疗阿尔茨海默症的作用机制研究提供了科学依据。

原发性肝癌ATM基因启动子甲基化及其与放疗疗效的相关性

为探究原发性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)共济失调-毛细血管扩张突变基因(ataxia-telangiectasia mutated gene, ATM)启动子甲基化情况,分析其与临床特征的关系及与放疗疗效的相关性,采用甲基化特异性PCR法(methylation-specific PCR, MSP)检测50对肝癌手术标本及相应的癌旁肝组织标本、20例正常肝组织、38例局部中晚期肝癌肝穿刺标本的ATM基因启动子甲基化状态,并采用BSP (bisulfite sequencing PCR)测序法对样本的甲基化状态进行验证,分析ATM基因启动子甲基化状态与患者临床特征的关系及与放疗疗效的相关性。结果发现, 88例肝癌组织中ATM基因启动子甲基化率为39.8%(35/88),其中38例肝癌肝穿刺标本有42.1%(16/38)存在ATM基因启动子甲基化, 50例肝癌手术标本有38%(19/50)存在ATM基因启动子甲基化,相应癌旁肝组织只有8.0%(4/50)存在ATM基因启动子甲基化;正常肝组织未发现有ATM基因启动子甲基化, ATM基因启动子甲基化在肝癌组织中的发生率与癌旁肝组织、正常肝组织相比差异具有统计学意义(χ^2=24.818,P<0.05)。此外,存在ATM基因启动子甲基化的局部中晚期肝癌患者的放疗疗效显著优于无甲基化的病例(χ^2=5.955,P=0.015), ATM基因启动子甲基化状态与肝癌放疗疗效呈显著正相关关系(r=0.396, P=0.014)。实验结果表明原发性肝癌ATM基因启动子存在异常甲基化, ATM基因启动子甲基化状态与肝癌放疗疗效关系密切,可为筛选放射敏感差异病人提供新的思路。

下调脂肪酸合成酶表达对膀胱癌UMUC3细胞增殖、迁移及侵袭能力的影响

目的:研究脂肪酸合成酶(FASN)表达对膀胱癌UMUC3细胞增殖、迁移、侵袭的影响,探讨其内在可能机制。方法:免疫组化法检测30例膀胱癌和15例正常膀胱组织FASN蛋白的表达;用脂质体2000分别转染FASN siRNA和无义siRNA至UMUC3细胞,筛选、鉴定siFASN和siControl稳定的细胞,siFASN组细胞设为实验组,siControl组设为对照组;采用蛋白印迹法(Western blot)和实时荧光定量PCR(RT-PCR)法分别检测siFASN组和siControl组细胞FASN蛋白及mRNA的表达,MTT法检测siFASN组和siControl组细胞增殖情况,划痕试验、Transwell试验分别检测siFASN组和siControl组细胞迁移、侵袭能力。结果:FASN蛋白在膀胱癌组织中过表达,且与病理分期、分级密切相关(P<0.05)。与siControl组相比,siFASN组细胞FASN mRNA及蛋白表达下调(P<0.05),细胞增殖活力明显下降(P<0.05),迁移能力明显下降(P<0.05),穿膜细胞数量明显减少(P<0.05)。结论:FASN过表达在膀胱癌发生、发展中发挥重要作用,下调FASN表达能抑制膀胱癌细胞的增殖、迁移、侵袭能力,抑制FASN表达有望成为一种新的膀胱癌治疗方法。

重组结核分枝杆菌Hsp16.3的纳米金免疫传感器检测Hsp16.3抗体

克隆和表达结核分枝杆菌热休克蛋白16.3(Hsp16.3),建立纳米金免疫传感器检测结核病患者血清Hsp16.3抗体。PCR扩增hsp16.3基因,构建重组表达质粒pQE30-hsp16.3,表达和纯化Hsp16.3,Western blot分析其反应原性;晶种生长法制备金纳米棒并连接Hsp16.3,建立纳米金免疫传感器检测血清Hsp16.3抗体,接受者操作特性(ROC)曲线评价其灵敏度和特异性。成功构建重组表达质粒pQE30-hsp16.3,纯化Hsp16.3具有良好的反应原性;Hsp16.3的纳米金免疫传感器分别检测50例结核病患者、42例非结核肺病患者和50例体检健康者血清,红移值大于3.5的例数分别为42、7、1例;ROC曲线显示,曲线下面积0.888(P<0.01),界值3.5,灵敏度82%,特异性98%。结果表明,Hsp16.3的纳米金免疫传感器可用于检测结核病血清Hsp16.3抗体。

苯乙双胍单药或联合吉非替尼通过AMPK和EGFR通路抑制膀胱癌

背景与目的在前期研究中,我们发现二甲双胍和吉非替尼联合使用可抑制膀胱癌细胞生长。本文旨在研究二甲双胍类似物——苯乙双胍单药或联合吉非替尼能否抑制膀胱癌细胞生长。方法在1种鼠源和2种人源膀胱癌细胞系中,采用MTT和克隆形成实验检测苯乙双胍和吉非替尼对细胞生长的抑制作用。采用伤口愈合实验检测细胞迁移情况。使用CompuSyn软件评估2种药物之间的协同作用。采用蛋白免疫印迹实验分析苯乙双胍和吉非替尼对AMPK和EGFR通路的潜在作用。结果 MTT和克隆形成实验结果显示,苯乙双胍抑制膀胱癌细胞生长的作用是二甲双胍的10倍以上。伤口愈合实验结果显示,苯乙双胍可有效抑制细胞迁移,并促进凋亡。AMPK信号被激活,EGFR信号被抑制。苯乙双胍与吉非替尼可协同作用,二者联合使用比苯乙双胍单药表现出更强的抑癌活性和促凋亡活性。结论苯乙双胍单药或联合吉非替尼均可能成为治疗膀胱癌的有效药物。

肝细胞SIRT7缺失介导PAI-1分泌激活星状细胞促进肝纤维化

目的:受肝纤维化影响的人群广泛,而治疗方法缺乏。沉默信息调节因子2相关酶类7(silencing information regulator 2 related enzyme,SIRT7)是组蛋白去乙酰化酶sirtuin家族的成员,参与细胞衰老、代谢和炎症反应等多种生理学过程。据报道,SIRT7在许多肝脏疾病如肝癌和脂肪性肝炎中发挥重要作用,本研究旨在探究SIRT7在肝纤维化中的功能。方法:通过四氯化碳(CCl_(4))隔天腹腔注射,在野生型小鼠和肝细胞SIRT7特异性敲除小鼠中建立肝纤维化模型并进行损伤与纤维化表型测定。采用原代细胞分离与纯化技术进行体外共培养实验,结合阵列图进一步分析确定SIRT7缺失影响肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)激活的分子媒介。结果:SIRT7缺失加剧了CCl_(4)诱导的肝损伤和纤维化表型。进一步研究表明,SIRT7缺失介导肝细胞PAI-1分泌差异激活HSC从而促进肝纤维化。结论:SIRT7介导的信号在肝损伤和纤维化中发挥重要作用,靶向SIRT7可能是治疗肝纤维化的有效途径。

可见光促进N-苯丙炔胺与磺酰肼的环化:在无碱和催化剂下快速合成3-磺酰基喹啉衍生物

利用可见光照射和过氧化叔丁醇作氧化剂的条件,发展了N-芳基苯丙炔胺和磺酰肼类化合物的自由基环化-氧化芳构化反应.该反应提供了一种合成3-磺酰基喹啉衍生物的有效方法,显示出较好的官能团适用性、底物普适性以及很好的化学与区位选择性.

以正之名——纪念李正名院士

2021年10月4日,中国共产党优秀党员,杰出教育家、化学家、农药学家,中国工程院院士、南开大学教授李正名因病在天津逝世,享年90岁。李先生为世界和我国农药基础研究和创新做出了卓越贡献。适值李先生逝世一周年,让我们再次走近他的大事件和小故事,表达我们的深切悼念之情。

淫羊藿次苷I通过Akt信号通路上调Bmi1促进小鼠精原干细胞增殖

目的:探究淫羊藿次苷I对小鼠精原干细胞增殖的促进作用及相关机制.方法:使用MTT实验、EdU细胞增殖实验检测淫羊藿次苷I对小鼠精原干细胞增殖能力的影响;Western blot法检测淫羊藿次苷I对Bmi1、p-Akt和Akt蛋白的表达情况;RT-PCR实验检测相关基因的表达结果,最后通过抑制剂和siRNA证明p-Akt和Bmi1蛋白之间存在上下游的调控关系.结果:与对照组相比,0.5-1μM淫羊藿次苷I促进小鼠精原干细胞增殖(P<0.05);相比于对照组,0.5-1μM淫羊藿次苷I处理组p-Akt和Bmi1蛋白表达水平上升(P<0.05);Akt抑制剂下调p-Akt和Bmi蛋白水平(P<0.05);siBmi1对Akt mRNA水平无显著影响(P>0.05).结论:淫羊藿次苷I激活Akt信号通路上调Bmi1表达促进小鼠精原干细胞增殖.

新型双胍衍生物1-环戊烷基-5-(4-三氟甲基苯基)双胍抑制非小细胞肺癌细胞生长与AMPK激活及m TOR/p70S6K信号通路下调相关

目的:肺癌是发病率和死亡率最高的疾病之一。我们之前的研究发现一种新型双胍衍生物1-环戊烷基-5-(4-三氟甲基苯基)双胍(7d)在非小细胞肺癌(NSCLC)细胞系A549中显示出优异的抗增殖活性。然而,该化合物的抗肿瘤机制仍不清楚。本文旨在探讨7d的抗增殖机制。方法:应用MTT实验、细胞克隆实验和Wb实验分别检测衍生物7d对NSCLC细胞增殖、集落形成和相关蛋白磷酸化水平的影响。结果:衍生物7d处理后,NSCLC细胞增殖和集落形成被明显抑制。机制研究表明7d显著激活AMPK磷酸化,并降低mTOR/p70S6K磷酸化水平。结论:新型双胍衍生物1-环戊烷基-5-(4-三氟甲基苯基)双胍抑制非小细胞肺癌细胞生长的机制可能与激活AMPK并下调mTOR/p70S6K信号通路相关。