总胆固醇与2型糖尿病关联性的前瞻性队列研究

目的探讨总胆固醇与2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)发病的关系。方法筛选20~90岁入队列时未患糖尿病并且体检次数≥2次者,应用t检验或χ^2检验比较有无发生T2DM两组人群基线特征,按总胆固醇四分位数由低到高划分4组(2.10~mmol/L组、4.16~mmol/L组、4.76~mmol/L组和5.42~13.29 mmol/L组),应用广义估计方程(generalized estimating equation,GEE)分析总胆固醇对2型糖尿病发病的影响。结果此队列共纳入12 928人,共随访45 626人年,平均随访时间为3.53年。随访期间,新发T2DM患者447人,发病密度为9.80‰,随着总胆固醇水平增高,T2DM高发病密度呈上升趋势,在多因素GEE分析中,调整年龄、高密度脂蛋白、是否患高血压、是否肥胖后,以2.10~mmol/L组为参照,4.16~mmol/L组、4.76~mmol/L组和5.42~13.29 mmol/L组的相对危险度(relative risk,RR)值分别为1.24(95%CI:0.83~1.86)、1.75(95%CI:1.19~2.56)、3.60(95%CI:2.51~5.17)。结论总胆固醇与T2DM存在相关性,随着总胆固醇水平的上升,发生T2DM的危险性逐渐增大。

威海区域性大数据管理肺癌队列的临床特征和生存情况

目的依托大数据技术建立一个以威海市立医院为基础的肺癌纵向队列,用于了解该院肺癌就诊患者的临床特征及生存情况。方法以2016年1月至2021年5月在威海市立医院诊断为肺癌的5246例患者为研究对象,利用大数据平台获取所纳入患者的诊断程序、病理学、治疗、复发日期以及死亡日期等信息。采用描述性分析和生存曲线进行生存分析。结果5246例患者中位年龄63岁,男性占51.94%,吸烟者占18.28%,非小细胞肺癌占比89.88%,其中腺癌82.88%,小细胞肺癌占比7.97%。Ⅰ期病例2497例(47.60%),Ⅱ期294例(5.60%),Ⅲ期781例(14.89%),Ⅳ期1450例(27.64%),分期未知224例(4.27%)。以肺癌确诊时间为起点,死亡时间或最后随访时间为终点,威海市立医院肺癌队列的患者平均5年生存率52.77%,中位生存时间5.37年。通过生存曲线分析,肺腺癌预后最好(5年生存率为65.53%),小细胞肺癌预后最差(5年生存率为15.51%)。结论威海市肺癌患者以非小细胞肺癌为主,肺腺癌预后相对较好。威海市立医院肺癌队列作为一个以医院为基础的专病纵向队列,纳入病例数充足、提取信息量大,客观反映了威海地区肺癌患者的临床特征及生存情况,具备有效性和区域特性。

基于靶向最大似然估计模型在高血压药物疗效评价中的应用

目的依托山东省胶南市“全人群高血压、糖尿病综合防治项目”建立队列,借助靶向最大似然估计(targeted maximum likelihood estimation,TMLE)模型评价高血压患者服用卡托普利或尼群地平对血压控制的平均因果效应和个体化因果效应,在大数据背景下辅助精准医疗以实现高血压控制。方法筛选只服用卡托普利或尼群地平的患者,将其第一次随访血压控制情况作为结局,将年龄、性别、职业、BMI、吸烟、饮酒及运动情况纳入分析,采用嵌入Super Learner组合预测算法的靶向最大似然估计模型拟合条件均值结果的初始估计并进行波动,更新初始拟合,对目标参数做出最优偏差-方差权衡优化模型,从而得到平均因果效应,并进一步分析个体化因果效应。结果共纳入13676名高血压患者。总体上相比服用卡托普利,服用尼群地平更有利于血压控制(OR=1.24,95%CI:1.13~1.35,P=0.004)。从个体净效应来看,98.65%的患者使用尼群地平的血压控制效果更好。结论靶向最大似然估计模型能够分析平均因果效应和个性化因果效应,为现实世界的因果推断研究提供方法借鉴。

Logistic回归中误调整工具变量对因果效应估计的影响

目的通过统计模拟和实例数据分析,探索当存在不可观测的混杂因素时,Logistic回归分析模型中调整工具变量(instrumental variable,IV)对估计因果效应的影响。方法设定变量均服从二项分布,在Logistic回归分析模型中依次使用不同的参数进行统计模拟,以因果效应估计值的偏倚和标准误作为评价指标;实例数据分析是基于山东省多家医院健康体检中心的体检随访数据,以高血压为目标结局,构建纵向观察队列,筛选单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点rs12149832作为IV,在Logistic回归分析模型中,采用不同策略(纳入/不纳入rs12149832协变量)来分析BMI与患高血压风险之间的关系。结果统计模拟结果显示在以Logistic回归分析模型估计暴露与结局间的效应时,协变量集中纳入IV会增大效应估计的偏倚和标准误,但增大程度较小;实例分析中,高血压队列共纳入1240名女性,基线年龄为(37.7±10.5)岁,BMI为(22.1±3.1)kg/m^(2)。纳入IV的模型所得的效应估计值为0.225(P<0.001),略小于不包含IV的回归模型所得的效应估计值(0.228,P<0.001),基本验证了关于纳入IV进行调整的统计模拟结果。结论观察性流行病学研究中,Logistic回归分析模型误纳入IV对效应估计值的偏倚和标准误均有影响。

基于uplift模型的2型糖尿病用药处方个性化疗效评价

目的应用uplift模型评价现实世界2型糖尿病用药处方个性化疗效,识别受益个体特征。方法以2012年1月1日至2017年12月31日山东省胶南市“全人群高血压、糖尿病综合防治项目”中的2型糖尿病管理人群为研究对象。干预组三种用药处方包括二甲双胍、格列吡嗪及二甲双胍与格列吡嗪联合用药;对照组为不用药组;结局为观察期内最后一次FPG测量值是否达标。根据倾向得分匹配法,按照1∶1匹配,模拟随机对照试验,用uplift模型评价个性化疗效,并识别受益个体特征。结果队列共纳入5652人,年龄(64.20±11.48)岁;男性2239名,占比39.61%;二甲双胍、格列吡嗪及联合用药组人数分别为1707人、321人及535人,不用药组3089人。3种降糖处方处理组和对照组的倾向性评分在匹配后基本达到平衡,各组血糖控制率与不用药组差异均无统计学意义。但uplift模型个性化疗效评价显示,三种降糖处方分别对组内68.59%、65.73%及51.89%患者有效,净效益增长较随机干预分别提高8.24%、9.60%和10.53%。结论uplift模型有助于评价个性化效应,为2型糖尿病个性化用药的受益个体特征识别提供参考。

贝叶斯累加回归树模型在高血压药物个性化疗效评价中的应用

目的以高血压合并糖尿病人群为例,应用贝叶斯累加回归树(Bayesian additive regression tree,BART)模型评价卡托普利及其联合尼群地平用药对血压控制的个性化疗效,并识别高收益患者亚组特征。方法纳入2011年1月至2015年7月山东省胶南市“全人群高血压、糖尿病综合防治项目”中的高血压合并糖尿病患者,按不同用药方式分为三组,采用倾向性得分随机化匹配形成可比样本后,建立BART模型探索用药的个性化疗效。结果在单用卡托普利与不用药、联合用药与不用药,联合用药与单用卡托普利三组对比中,三组模型曲线下面积(area under curre,AUC)及其95%CI分别为0.710(0.686~0.734)、0.796(0.754~0.838)、0.768(0.725~0.812)。对于大多数患者,联合用药效果优于单用卡托普利和不用药,其中,相比不用药者,SBP较低且有良好运动习惯是单用卡托普利和联合用药疗效更佳者的共同特征。结论构建的BART模型用于预测高血压合并糖尿病患者的高血压药物个性化疗效效果良好,并且能够用于总结高收益亚组特征,为精准医疗在高血压治疗中的实践提供依据。

DNA甲基化介导BMI对胰岛素-妊娠期糖尿病的中介效应

目的探索DNA甲基化是否为BMI和胰岛素-妊娠期糖尿病(insulin-treated gestational diabetes mellitus,I-GDM)之间的中介变量,并估计其中介效应。方法研究资料来自基因表达数据库(gene expression omnibus,GEO),检索号为GSE88929,由产科医生收集44例I-GDM病例和64例对照,共纳入212991个胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤双核苷酸(cytosine-phosphate-guanine pairs of nucleotides,CpG)位点。采用因果推断检验(causal inference test,CIT)筛选出潜在的中介CpG位点。调整孕龄、胎儿性别和胎龄三个混杂因素,进一步通过CpG位点估计BMI对I-GDM的中介效应。结果CIT过程第一步结果表明BMI与I-GDM有关联(OR=1.057,95%CI:1.014~1.105,P=0.010);第二步调整BMI,采用伪发现率(false discorery rate,FDR)方法进行多重检验校正,共筛选出与I-GDM相关联的6348个CpG位点纳入下一步分析;第三步调整I-GDM后,确定529个CpG位点分别与BMI有关联;第四步分别调整6个CpG位点后,BMI与I-GDM相互独立。因此,CIT检验出6个CpG位点(cg00542041、cg08589721、cg25775742、cg15819225、cg26824326、cg15110463)作为BMI与I-GDM的中介变量。进一步采用中介分析因果推断模型,证实上述6个CpG存在中介效应。结论本研究发现6个DNA甲基化CpG位点在BMI和I-GDM之间发挥了中介作用,均可能作为I-GDM发病机制中新的生物标记物,为研究BMI和I-GDM之间复杂的生物学机制提供了参考依据。