阿卡波糖普通片剂、咀嚼片、胶囊口服的血糖调节效果及安全性比较

目的比较在健康人和2型糖尿病患者中口服阿卡波糖普通片剂、咀嚼片和胶囊的血糖调节效果及安全性。方法健康受试者研究中,采用单剂量、随机、开放、两序列、两周期、双交叉的试验设计,12例健康受试者随机分入两组,每周期第1天单独服用蔗糖水,第2天同时服用蔗糖水和阿卡波糖片或阿卡波糖咀嚼片,采集单服糖水或糖药同服前及服药后4 h内血清样本。糖尿病患者中,采用三周期三交叉试验设计,共入组24例2型糖尿病患者,连续3 d随机交叉给予阿卡波糖咀嚼片、阿卡波糖片或阿卡波糖胶囊,每天早上与标准早餐同服,采集服药前及服药后4 h内血清样本。己糖激酶法检测血清葡萄糖浓度,计算药效学参数,包括服药后最大血糖浓度(C_(max))、血糖浓度降低最大值(ΔC_(max))、0~4 h血糖浓度—时间曲线下面积(AUC_(0~4h))、0~4 h血糖浓度—时间曲线下面积差值(AUEC_(0~4h))、半衰期(t_(1/2))、血糖达峰时间(T_(max)),比较不同剂型阿卡波糖的血糖调节效果。结果健康受试者中,与服用普通片相比,服用咀嚼片后C_(max)及AUC_(0~4h)均偏低,且用药前后ΔC_(max)偏大;服用普通片和咀嚼片后的不良反应发生率比较差异无统计学意义。2型糖尿病患者中,服用咀嚼片后血糖浓度C_(max)及AUC_(0~4h)偏低,且无不良反应发生,而服用胶囊和普通片剂后分别有2例、4例发生不良反应。结论相比于普通片剂和胶囊,阿卡波糖咀嚼片可能具有较优的血糖调节效果,安全性亦较好。

奥氮平口溶膜在中国健康受试者中的生物等效性研究

目的 研究健康成年受试者空腹和餐后状态下单次口服受试制剂奥氮平口溶膜与参比制剂奥氮平口崩片的生物等效性。方法 采用单中心、开放、随机、平衡、单剂量、两周期、两序列、交叉的生物等效性研究。空腹和餐后试验组分别纳入30例健康受试者,并随机分为2组,每组15例;先后口服受试制剂(T)奥氮平口溶膜或参比制剂(R)奥氮平口崩片(再普乐®)5 mg。用液相色谱串联质谱法测定人血浆中奥氮平的浓度。采用实际采样时间,非房室模型法计算受试者餐后口服受试制剂和参比制剂后奥氮平的药代动力学参数并使用SAS 9.3软件进行统计分析和生物等效性评价。结果 受试者空腹口服受试制剂和参比制剂后的药代动力学参数如下:C_(max)分别为(7.57±1.22)和(7.97±1.59)ng·mL^(-1),t_(max)均为4.50 h, AUC_(0-t)分别为(239.70±63.19)和(240.76±56.75)ng·mL^(-1)·h, AUC_(0-∞)分别为(252.42±69.08)和(251.93±59.71)ng·mL^(-1)·h;受试者餐后口服受试制剂和参比制剂后奥氮平的药代动力学参数如下:C_(max)分别为(7.48±1.87)和(7.62±1.65)ng·mL^(-1),t_(max)均为4.50 h, AUC_(0-t)分别为(242.95±71.92)和(243.08±68.95)ng·mL^(-1)·h, AUC_(0-∞)分别为(254.77±79.68)和(255.36±75.98)ng·mL^(-1)·h。在空腹和餐后条件下,受试制剂和参比制剂主要药代动力学参数的几何均值比的90%置信区间均在80.00%~125.00%。结论 受试制剂奥氮平口溶膜与参比制剂奥氮平口崩片在空腹和餐后状态下均具有生物等效性。

苹果酸舒尼替尼胶囊在中国健康受试者中的生物等效性研究

目的评估在空腹、餐后条件下健康受试者口服苹果酸舒尼替尼胶囊受试制剂与参比制剂的生物等效性。方法本试验采用随机、开放、单剂量、两周期、两序列、交叉的试验设计。空腹和餐后组各纳入24例健康受试者,分别在空腹或餐后状态下单剂量口服苹果酸舒尼替尼胶囊受试制剂或参比制剂50 mg。用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)对血浆中舒尼替尼的浓度进行测定。用Phoenix WinNolin 6.4和SAS 9.4软件进行药代动力学参数的计算和生物等效性的评价。结果空腹组受试者口服受试制剂和参比制剂后主要药代动力学参数:C_(max)分别为(34.58±8.12)和(33.41±6.41)ng·mL^(-1),t_(max)分别为7.00(4.00,10.00)和6.00(5.00,10.00)h,AUC_(0-72 h)分别为(1166.99±296.63)和(1128.93±280.52)ng·h·mL^(-1),t_(1/2)分别为(32.68±7.74)和(30.53±7.27)h。餐后组受试者口服受试制剂和参比制剂主要药代动力学参数:C_(max)分别为(32.80±6.62)和(32.22±5.58)ng·mL^(-1),t_(max)分别为9.00(5.00,14.00)和9.00(6.00,16.00)h,AUC_(0-72 h)分别为(1224.92±234.26)和(1241.83±248.72)ng·h·mL^(-1),t_(1/2)分别为(31.55±6.28)和(31.78±5.38)h。在空腹和餐后状态下,两制剂的C_(max)和AUC_(0-72 h)经对数转换后几何均值比值的90%置信区间均在80.00%~125.00%的等效区间内。结论苹果酸舒尼替尼胶囊受试制剂和参比制剂在空腹和餐后状态下均具有生物等效性。

达比加群酯胶囊在中国健康受试者中的生物等效性和药代动力学研究

目的研究2种达比加群酯胶囊在中国健康受试者的生物等效性。方法空腹试验入组56例健康受试者,餐后试验入组48例健康受试者,随机、开放、四周期、完全重复交叉单剂量口服达比加群酯胶囊受试制剂或参比制剂150 mg。用液相色谱串联质谱法测定给药后不同时间点达比加群的血药浓度。用非房室模型计算药代动力学参数,评价2种制剂的生物等效性。结果空腹试验受试和参比制剂的总达比加群的主要药代动力学参数:Cmax分别为(194.26±66.45)和(198.21±63.04)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(1503.09±536.02)和(1551.04±557.71)h·ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(1547.73±539.14)和(1597.85±558.33)h·ng·mL^(-1)。餐后试验受试和参比制剂的总达比加群的主要药代动力学参数:Cmax分别为(175.84±50.85)和(172.78±56.21)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(1401.10±419.33)和(1386.06±448.49)h·ng·mL^(-1),AUC_(0-∞)分别为(1443.68±427.61)和(1429.02±456.64)h·ng·mL^(-1)。受试制剂与参比制剂主要药代动力学参数经对数转换后几何均值比值的90%置信区间(CI)均在80.00%~125.00%,且个体内变异比率90%CI上限值均≤2.5。空腹组与餐后组不良事件发生率分别为17.86%和19.15%,均未发生严重不良事件。结论2种达比加群酯胶囊在空腹及餐后状态下均具有生物等效性,且安全性良好。

ABCB1、HLA-B* 1502、EPHX1基因多态性对卡马西平在健康人体内药代动力学特征的影响

目的研究卡马西平治疗相关基因ABCB1、HLA-B*1502、EPHX1基因多态性位点对卡马西平在健康人体内药代动力学特征的影响。方法研究纳入36例健康受试者,单次空腹服用卡马西平片100 mg,用药后72 h内采集外周静脉血。用LC-MS/MS法测定卡马西平血药浓度,用WinNonlin 8.1计算其药代动力学参数;用一代Sanger测序法对ABCB1、HLA-B*1502、EPHX1基因多态性位点进行检测分型,并统计分析卡马西平在各基因型健康受试者体内代谢特征的差异。结果空腹使用卡马西平后,ABCB1(rs1045642)野生型(GG)和突变型(AA)受试者的主要药动参数Tmax分别为3.50和2.63 h;t_(1/2)分别为(54.11±15.10)和(59.22±16.19)h;AUC0-72 h分别为(45.04±7.25)和(48.84±3.73)ng·L^(-1)·h^(-1);C_(max)分别为(1058.87±97.97)和(1152.60±74.76)ng·mL^(-1);在不同基因型间,Tmax、Cmax的差异有统计学意义(P<0.05),AUC_(0-72)h、t_(1/2)的差异无统计学意义(P>0.05)。HLA-B*1502(rs2844682)野生型(GG)和突变型(GA)受试者Tmax分别为2.75和2.00 h;t_(1/2)分别为(51.75±13.52)和(68.53±18.70)h;AUC0-72 h分别为(45.50±6.15)和(49.84±5.14)ng·L^(-1)·h^(-1);C_(max)分别为(1100.96±101.60)和(1155.12±88.97)ng·mL^(-1);不同基因型间,t1/2的差异有统计学意义(P<0.05),T_(max)、C_(max)、AUC_(0-72)h的差异无统计学意义(P>0.05)。EPHX1(rs1051740)野生型(TT)和突变型(CC)受试者Tmax分别为2.50和2.00 h;t_(1/2)分别为(49.38±13.39)和(63.97±22.20)h;AUC0-72 h分别为(43.53±5.75)和(49.63±5.26)ng·L^(-1)·h^(-1);C_(max)分别为(1076.24±80.90)和(1188.38±73.94)ng·mL^(-1)·h^(-1);不同基因型间,Cmax与AUC_(0-72)h差异有统计学意义(P<0.05),Tmax、t_(1/2)的差异无统计学意义(P>0.05)。结论ABCB1、HLA-B*1502、EPHX1可显著影响卡马西平体内药代动力学过程,是卡马西平体内代谢差异的重要遗传因素。

美他多辛通过抑制巨噬细胞和中性粒细胞向肝脏浸润缓解急性酒精性肝损伤

大量饮酒常会引起显著的肝脏损伤,包括肝脏炎症、纤维化、肝硬化,甚至肝癌。美他多辛被认为是治疗酒精性肝损伤(ALD)的有效药物,可以通过加速酒精代谢和排泄发挥肝脏保护作用,但具体保护机制仍不明确。本研究中,我们给大鼠以5g/kg的剂量灌胃50%的酒精建立急性酒精性肝损伤模型,收集大鼠血清及肝组织样本,观察肝脏炎症及炎症细胞的浸润程度,以研究美他多辛抑制肝脏炎症的具体作用机制。研究发现,美他多辛可显著缓解ALD大鼠血清ALT、AST、ALP以及炎症因子TNF-α和IL-6水平的升高,并可显著降低肝组织中NLRP3炎症小体的表达,进一步研究发现,美他多辛巨噬细胞和中性粒细胞向受损肝脏的浸润,抑制肝脏促炎环境,降低促炎因子分泌,继而发挥肝脏保护作用。

2019新型冠状病毒核酸检测试剂优化、验证及分析

目的优化敏感性及特异性更高的新型冠状病毒(2019-nCoV)核酸检测试剂盒,提高阳性检出率。并与市售试剂盒进行对比,对临床使用提出指导。方法收集2020年1月至3月在山东大学附属济南市中心医院等6家2019-nCoV核酸检测单位的确诊患者88例及阴性患者572例,共计660例。通过对2019-nCoV的全基因组进行序列分析,设计更加灵敏的引物、探针,优化buffer配比及扩增过程。采用交叉实验及内源性物质干扰实验评价其特异性。另外选择3家市售核酸检测试剂盒,对梯度稀释的阳性核酸样本进行对比验证实验。结果优化后的开放读码框1a/b(ORF1ab)、核衣壳蛋白(N)对于2019-nCoV的RNA靶点,比市售试剂盒具有更高的灵敏度。当核酸样本中1个病毒浓度为1个拷贝时即可检出,同时扩增曲线更加优越。相比较与世界卫生组织(WHO)或自行设计引物的试剂盒,ORF1ab的灵敏度提高了2倍(1∶10 vs 1∶5);而N基因的灵敏度比中国疾病预防控制中心(CDC)和自行设计引物的试剂盒提高了8倍(1∶80 vs 1∶10),比WHO试剂盒提高了2倍(1∶80 vs 1∶40)。临床验证实验显示,鼻咽拭子检测准确度均为100%,与其他感染部位相同或感染症状相似的其他病原体无交叉反应,试剂盒的分析特异性为100%,阳性符合率和阴性符合率均为100%。结论优化后的2019-nCoV核酸检测试剂盒具有更高的检测灵敏度和特异性,有助于解决核酸检测假阴性,提高阳性率,将对低病毒载量患者及出院患者的判定具有重要的意义。