急、慢性抑制CaMKⅡ的活性对心衰小鼠心功能和心力储备的影响

目的探讨急、慢性抑制钙/钙调素依赖蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)的活性对心衰小鼠心功能和心力储备的影响。方法选择24只C57BL6小鼠,随机分为假手术组、心衰模型组、CaMKⅡ急性抑制组及CaMKⅡ慢性抑制组,每组6只。假手术组只行开胸术,不行升主动脉缩窄术;其余三组均采用升主动脉缩窄术建立心衰模型。术后15 d,假手术组与心衰模型组小鼠腹腔注射0.1ml生理盐水一次,CaMKⅡ急性抑制组与CaMKⅡ慢性抑制组小鼠分别腹腔注射同样剂量的KN93(CaMKⅡ抑制剂)一次及连续1周。采用小动物超声心动图仪和左心室压力-容积导管分别测量各组小鼠基础状态下和异丙肾上腺素(ISO)后心功能和心力储备,包括左心室射血分数(LVEF)、左心室短轴缩短率(LVFS)、纵向应变(LS)、纵向应变率(LSR)、收缩末期压力容积关系(ESPVR)、左室内压最大上升速度-舒张末期左室容积关系(dp/dtmax-EDV)、每搏功-舒张末期容积关系即前负荷可补充的心室搏出功(PRSW)、左室内压最大下降速度(dp/dtmin)、左心室松弛时间常数(Tau)、舒张末期压力容积关系(EDPVR)等指标。结果与假手术组相比,心衰模型组小鼠的LVEF、LVFS、LS、LSR、ESPVR、dp/dtmax-EDV、PRSW和dp/dtmin均显著降低(P<0.05),而Tau和EDPVR显著升高(P均<0.05)。急性抑制CaMKⅡ的活性对心衰小鼠的LVEF、LVFS、LS、LSR、ESPVR、dp/dtmax-EDV和PRSW无显著影响,但能显著降低dp/dtmin(P<0.05),增大Tau和EDPVR(P均<0.05)。同时,急性抑制CaMKⅡ的活性也不能增加ISO作用后心衰小鼠的LVEF、LVFS、LS、LSR、ESPVR、dp/dtmax-EDV和PRSW值。慢性抑制CaMKⅡ的活性能显著增加心衰小鼠的LVEF、LVFS、LS、LSR、ESPVR、dp/dtmax-EDV和PRSW值(P均<0.05),但对dp/dtmin、Tau和EDPVR无显著影响。同时,慢性抑制CaMKⅡ的活性可显著增加ISO作用后心衰小鼠的LVEF、LVFS、LS、LSR、ESPVR、dp/dtmax-EDV和PRSW值(P均<0.05)。结论急性抑制CaMKⅡ的活性非但不能恢复心衰小鼠心脏收缩功能及其对ISO的反应性,还会导致舒张功能的进一步降低,而慢性抑制CaMKⅡ的活性既能显著改善心衰小鼠的心功能,又能改善心衰小鼠对ISO的反应性,即恢复其对β1肾上腺素受体的敏感性。