基于群体药动学研究胱抑素C对万古霉素药动学参数的影响

目的:建立万古霉素群体药动学(PPK)模型,并评价胱抑素C(Cys C)对万古霉素药动学参数的影响。方法:回顾性收集225例使用万古霉素治疗患者的333次治疗药物监测(TDM)数据,以其性别(Sex)、年龄(Age)、体质量(mT)、血肌酐(Scr)、Cys C等为协变量,采用非线性混合效应模型法建立万古霉素PPK模型,并采用自举法(Bootstrap)和正态化预测分布误差法(NPDE)进行模型的内部验证。另收集27例患者的40次TDM数据进行模型的外部验证,以平均预测误差(MPE)和均方根误差(RMSE)考察模型预测的准确度与精密度。以最终模型预测典型患者(年龄65岁,体质量64 kg,Scr水平为66μmol/L,给药方案为1 000 mg,q12 h)在不同Cys C水平时的稳态血药谷浓度和表观清除率(CL/F),评估Cys C的变化对万古霉素药动学参数的影响。结果:患者的年龄、体质量以及Scr、Cys C水平均可显著影响万古霉素的CL/F。最终模型为CL/F(L/h)=3.68×(Scr/66)^(-0.431)×(mT/64)^(1.1)×(Age/65)^(-0.368)×(Cys C/1.04)^(-0.693),表观分布容积(V/F)为82.5 L。Bootstrap法验证的稳健率100%;除V/F个体间变异外,其余药动学参数的相对偏差均小于5%,且最终模型参数估算值均落在Bootstrap法参数估算值的95%置信区间内;NPDE检验显示其方差齐性且符合正态分布(P>0.05)。外部验证得最简模型的MPE为-1.52μg/m L、RMSE为6.87μg/mL,最终模型的MPE为-0.32μg/m L、RMSE为4.27μg/mL,后者预测的准确度与精密度均显著提高。当典型患者的Cys C为0.3～4.0 mg/L时,最终模型预测的稳态血药谷浓度为5.25～29.97μg/mL,CL/F为1.45～8.71 L/h。结论:患者的年龄、体质量以及Scr、Cys C水平均可显著影响万古霉素的药动学参数,且Cys C水平的变化可造成患者体内万古霉素血药浓度的改变。本研究建立的PPK模型具有一定的代表性,可用于万古霉素个体化药动学参数的估算。