贝伐珠单抗联合含氟尿嘧啶类化疗方案治疗晚期转移性结直肠癌的前瞻性、非干预性、全国多中心临床研究(REACT)

背景和目的 在欧美国家,贝伐珠单抗联合化疗业已成为治疗晚期转移性结直肠癌（m CRC）的标准方案。在我国,贝伐珠单抗的注册临床研究亦显示贝伐珠单抗联合化疗可以提高m CRC客观缓解率和显著改善生存预后。但是,缺乏贝伐珠单抗联合化疗治疗国人m CRC的大样本资料,特别是安全性数据。为此,我们开展了上市后临床研究——REACT研究（REal world study of Avastin in Colorec Tal cancer;注册号：NCT 01319877）,系统观察和评价真实世界（real world）中贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶类药物为基础的化疗方案治疗国人m CRC的安全性和有效性。方法 本研究为一项前瞻性、非干预性、全国多中心的上市后临床研究。根据预设的入排标准,纳入m CRC一线或二线治疗患者,采用贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶类药物为基础的常规化疗方案进行治疗。主要终点指标是评估治疗的安全性,次要终点指标为评估总体缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、KRAS突变状态和贝伐珠单抗用药周期（〈8或≥8周期）对疗效以及生活质量（Qo L）的影响。分别采用RECIST 1.1版和NCI-CTC AE 4.03版评价客观疗效和不良反应。结果 自2011年3月至2013年12月,24家研究中心共纳入606例m CRC,中位年龄56.6岁（22-81岁）,ECOG PS 0-1占76.7%;其中,一线患者453例,二线患者153例。贝伐珠单抗中位用药周期为5.0个（3.0-8.0个）周期。安全性方面：有102例患者（16.8%）发生≥3级不良事件（AE）;66例（10.9%）发生≥3级可能与贝伐珠单抗有关的AE。特别关注的不良事件（AESI）为高血压（1.8%）、蛋白尿（0.8%）、胃肠穿孔（0.5%）、出血（3.3%）、动脉血栓栓塞（0.3%）、静脉血栓栓塞（1.0%）、肠瘘（0.8%）以及伤口愈合并发症（0.2%）。有效性方面：ORR为18.3%（95%CI：15.3%-21.6%）,一线患者和二线患者的ORR分别为21.0%（95%CI：17.3%-25.0%）和10.5%（95%CI：6.1%-16.4%）（P=0.0035）;中位无进展生存期（m PFS）为9.1个月（95%CI：8.1-9.8个月）;中位总生存期（m OS）为21.9个月（95%CI：17.1-25.7个月）。一线患者与二线患者的m PFS和m OS差异均无统计学意义（m PFS：P=0.6530;m OS：P=0.3695）。按治疗周期划分,应用贝伐珠单抗〈8周期患者的m PFS和m OS分别为7.8个月（95%CI：6.2-8.9个月）和17.6个月（95%CI：14.9-24.8个月）;用药≥8周期患者的m PFS和m OS分别为11.6个月（95%CI：10.9-14.4个月）和30.8个月（95%CI：21.3个月-未达）。用药≥8周期患者的生存获益明显优于〈8周期患者（m PFS：P=0.0001;m OS：P=0.001）。按KRAS突变状态划分,KRAS野生型和突变型患者的m PFS分别为9.8个月（95%CI：6.7-12.3个月）和8.6个月（95%CI：6.2-9.9个月）,差异无统计学意义（P=0.2784）。KRAS野生型和突变型患者的m OS分别为25.7个月（95%CI：16.9个月-未达）和14.3个月（95%CI：10.3-21.9个月）,差异无统计学意义（P=0.1015）。结论 REACT研究结果表明,贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶类药物为基础的化疗,用于一线或二线治疗国人m CRC患者的总体安全性良好,临床获益明显;贝伐珠单抗联合含氟尿嘧啶类药物化疗使用时间长（≥8周期）的患者比使用时间短（〈8周期）的患者,具有更佳生存获益。这与欧美国家和中国注册临床研究的情况类似,值得临床上进一步推广应用。

肿瘤生物治疗

人类与癌症的斗争己历时数千年，尽管新的药物、新的疗法、不断涌现，治疗效果不断提高，但是癌症的发病率却不断上升，死亡人数屡创新高，WHO专家预测：2020年全球人口达80亿，癌症发病将达到2000万人，死亡将达到1200万人，癌症已成为人类死亡的主要原因，对人类生存构成严重的威胁。

自体CIK过继免疫治疗恶性肿瘤的最佳输注时间

目的研究恶性肿瘤患者自体细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)的免疫表型与细胞毒活性的变化规律,探讨肿瘤患者CIK过继免疫治疗输注的最佳时间。方法采集40例恶性肿瘤患者外周血单个核细胞(PBMC),由IFN-γ、rhIL-1α、rhIL-2等细胞因子和CD3单克隆抗体体外诱导培养成CIK。用流式细胞术动态监测免疫表型,MTT法分析细胞毒活性。结果随着诱导时间的延长,PBMC中CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+表型细胞所占比例呈上升趋势。CD3+CD4+细胞在7 d达到峰值,随后缓慢下降。CD25+细胞在培养的早期(3～7 d)即达峰值,7～14 d缓慢下降,14～21 d快速下降。HLA-DR+细胞在0～14d处于上升期,14 d达峰值后快速下降。成熟CIK细胞毒活性[(52.49±7.70)%]较未活化的PBMC[(7.02±2.00)%]显著增高(P<0.01)。结论 14 d左右能诱导出典型的CIK,CD3+CD56+细胞处于对数生长期。确立自体CIK过继免疫治疗恶性肿瘤的最佳输注时间为第14天。

AFP—IgM复合物联合AFP对诊断肝癌的互补作用

目的探讨新型肿瘤标志物AFP—IgM免疫复合物和甲胎蛋白（AFP）对肝细胞肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）诊断的互补作用。方法用酶联免疫吸附法与电化学发光法同步检测113名正常人、85例HCC患者、23例肝硬化和63例肝炎患者血清AFP—IgM与AFP含量。应用ROC曲线确立AFP—IgM和AFP的最佳切割值分别为300AU／m1和20μg／L作为有诊断学意义的临界值。在此切割值下，对AFP诊断为阴性的患者血清进行AFP—IgM检测以及对AFP—IgM诊断为阴性的患者血清进行AFP检测，探讨两种诊断方法对HCC诊断的互补作用。结果在AFP诊断为阴性的HCC患者中AFP—IgM诊断的敏感度为68．0％，特异度为83．6％，有效率为81．6％；在AFP—IgM诊断阴性的HCC患者中AFP诊断的敏感度为74．2％，特异度为91．7％，有效率为88．8％。结论AFP与AFP-IgM联合检测将提高对HCC诊断的效率，AFP和AFP—IgM在HCC的诊断中具有较好的互补性。

血清ProGRP水平对小细胞肺癌的诊断价值

目的探讨胃泌素释放肽前体(ProGRP)对小细胞肺癌(SCLC)的诊断意义。方法收集189例原发性肺癌、31例其他恶性肿瘤肺转移、68例其他原发性恶性肿瘤、54例肺良性疾病和75例体检健康者血清。用化学发光微粒子免疫检测法(CMIA)测定ProGRP,用电化学发光免疫分析法(ECLIA)测定神经元特异性烯醇化酶(NSE)。结果 SCLC组ProGRP水平高于非小细胞肺癌组(NSCLC)、肺良性疾病组、健康对照组、其他恶性肿瘤肺转移组和其他恶性肿瘤组,差异有统计学意义(F=40.336,P<0.01)。不同组织学类型中,SCLC组ProGRP水平高于鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌、腺鳞癌和其他组织类型,差异有统计学意义(F=16.359,P<0.01)。ProGRP鉴别NSCLC和SCLC时最佳cut off值为37.00 pg/mL,约登指数为0.696,ROC曲线下面积(AUCROC)为0.877,敏感性为85.7%,特异性为83.9%。结论 ProGRP是SCLC辅助诊断的良好指标。

癌性胸水肿瘤浸润淋巴细胞表型分析

癌症患者多发生胸腔积液。自体胸水肿瘤浸润淋巴细胞（ｔｕｍｏｕｒｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ＴＩＬ）治疗癌性胸水，有效率在９０％以上［１］。国内外曾对实体瘤ＴＩＬ表型进行了研究［２，３］。作者对１８例癌性胸水的ＴＩＬ表型进行了检测与...

超微血管成像技术对BI-RADS 4类乳腺微小肿瘤的诊断价值

目的:探讨超微血管成像(SMI)技术对乳腺影像报告和数据系统(BI-RADS)分类标准诊断为4类的乳腺微小肿瘤的诊断价值。方法:收集超声检出并经术后病理证实的乳腺微小肿块87例,BI-RADS分类均达到4类,按照Adler分级标准对肿块SMI血流情况进行分级,结合病理结果分析SMI技术对BI-RADS 4类乳腺微小肿瘤的诊断价值。结果:SMI技术诊断4A类乳腺微小肿块特异性为62.5%,阴性预测值为78.9%;4B类特异性为78.6%,阴性预测值为78.6%;4C类敏感性为90.5%,阳性预测值为90.5%。结论:SMI技术可提高超声对4B、4C类尤其是4C类的乳腺微小癌的诊断效能。

肿瘤基因突变组学在肿瘤免疫治疗中的意义

肿瘤基因突变的研究为转化医学研究提供了重要手段,对基因突变的深入探索改变了肿瘤的诊断、分类和预后评估方式,显著提高了肿瘤的临床治疗效果,同时也为个体化肿瘤免疫治疗的发展奠定基础并提供了新策略。本文对近年来这些领域的研究和肿瘤免疫治疗的临床应用进展予以介绍,并提出"突变组学(mutanome)"的概念,就基因突变组学与肿瘤的发生、与肿瘤疫苗治疗和过继免疫治疗的关系研究进展等方面作一综述。

表观遗传修饰在肿瘤免疫治疗中的意义

肿瘤是危害人类健康最严重的疾病之一,并且我国的肿瘤死亡率呈逐年上升趋势。肿瘤免疫治疗作为手术、放疗和化疗之后第4种治疗手段被临床广泛应用。肿瘤免疫治疗通过激发或调动机体的免疫系统,增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力,从而控制和杀伤肿瘤细胞,是当前肿瘤治疗领域最具前景的研究方向之一。表观遗传学是研究DNA序列未改变而基因表达发生变化的一种可遗传改变,其调节机制主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调节等。表观遗传修饰在免疫应答及肿瘤免疫治疗中的调控作用越来越受到重视。本文综述了表观遗传修饰对机体免疫细胞的调控以及通过干预进行肿瘤免疫治疗的相关研究和应用前景。

细胞因子诱导的杀伤细胞抗肿瘤机制及应用

细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)是一群体外诱导的以CD3+CD56+T细胞为主的异质细胞群,具有效应CD8+T细胞的TCR特异性和非MHC限制性抗肿瘤活性的特点。采用荷瘤小鼠模型进行CIK临床前研究,结果表明CIK对实体肿瘤和血液系统肿瘤均有明显的抗肿瘤效应。临床研究证实CIK可用于治疗多种恶性肿瘤,显著延长患者的生存期且无毒副作用。用免疫学与基因工程方法增强CIK疗法的特异性和细胞毒活性,寻求其疗效判断的生物学标志及CIK治疗的纳入与排除标准是目前研究的热点。

白介素-17在动脉粥样硬化中的作用及其机制研究概况

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是由脂质诱发的慢性免疫炎性和纤维增生性的退行性病变，为当今严重危害我国人民健康的主要疾病，尽管现代医学发展迅速，动脉粥样硬化病因和防治的研究已从形态学和生化组成等方面转变为细胞分子水平上的研究，但因其发病隐匿且机制多而复杂，至今尚未明确。近年来AS的炎症和免疫学理论日益受到重视，其中新型CD4’T细胞亚群Thl7细胞因分泌产生白介素-17（IL-17）而得名。最新的研究表明，Th17分泌产生的IL-17在AS的发病中发挥了重要作用。研究IL-17的产生、功能、特征和信号传导以及它在AS中可能的作用和机制，进一步理解和阐明AS的发病机制，对于预防和治疗AS具有重要的意义。

i2000SR全自动免疫分析仪与Cobas6000 E601模块使用及维护异同点分析

Architect i2000SR全自动免疫分析仪是由美国雅培公司研发的第三代大型全自动免疫分析仪，采用化学发光的原理进行检测，具有较高的灵敏度、特异性和稳定性，可与生化模块C8000相连。

CIK细胞的基础和临床应用研究新进展

过继性细胞免疫疗法（Adoptive Cell Immunotherapy，ACI）是指向肿瘤患者输注具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤或激发机体免疫反应来杀伤肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的。用于肿瘤生物治疗的免疫活性细胞有淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、CD3单克隆抗体激活的杀伤细胞（CD3AK）、细胞毒性T细胞（CIL）、树突状细胞（DC）以及细胞因子诱导的杀伤细胞（Cytokine—induced Killer Cells，CIK）等。

血清PIVKA-Ⅱ和AFP在原发性肝癌中的表达及临床意义

目的:通过检测PIVKA-Ⅱ、AFP在原发性肝癌(PHC)患者血清中的表达水平,探讨单项及联合检测在PHC中的诊断价值,为PIVKA-Ⅱ成为新的原发性肝癌实验室诊断指标提供理论依据。方法:选取2017年7月~2018年12月就诊于常州市第一人民医院的肝脏恶性肿瘤患者、肝脏胆囊良性疾病患者、健康体检者作为受试者,分别检测不同分组受试者血清中PIVKA-Ⅱ、AFP的表达水平,并比较各组间的表达差异,绘制受试者工作特征曲线(ROC),明确最佳临界值(Cut-off value),评价PIVKA-Ⅱ、AFP诊断PHC的敏感性、特异性,进而明确PIVKA-Ⅱ在PHC中的诊断价值和病情监测价值。结果:PHC患者血清中AFP和PIVKA-Ⅱ表达明显高于健康对照组,且差异有统计学意义(P<0.001)。血清PIVKA-Ⅱ的水平与PHC患者肿瘤直径、TNM分期、性别相关(P<0.05);与年龄、肿瘤结节、分化程度、微血管侵犯,组织坏死比较差异无统计学意义(P>0.05)。血清中PIVKA-Ⅱ或AFP单独检测诊断原发性肝癌具有较高特异性[AUCPIVKA-Ⅱ=0.836,95%CI(0.763~0.908);AUCAFP=0.811,95%CI(0.741~0.881)],PIVKA-Ⅱ与AFP联合检测可提高诊断敏感性和准确性[AUCPIVKA-Ⅱ+AFP=0.896,95%CI(0.839~0.953)]。结论:血清中PIVKA-Ⅱ单独检测诊断原发性肝癌具有较高特异性,与AFP联合检测可提高诊断敏感性和准确性;PIVKA-Ⅱ作为新的肿瘤标志物可用于原发性肝癌的辅助诊断、病情评估、治疗效果判断。

多种相关肿瘤标志物联合检测诊断乳腺癌复发的意义

目的探讨血清胸苷激酶1（TK1）、糖类抗原15—3（CA15—3）和癌胚抗原（CVa）联合检测诊断乳腺癌复发的意义。方法应用免疫印迹-增强化学发光法对乳腺癌未复发组患者（413例）和乳腺癌复发组患者（49例）的血清TK1进行检测，应用电化学发光法对血清CA15—3和CEA进行检测。结果乳癌术后未复发患者血清TK1、CA15—3和CEA的表达水平分别为1．40±1．25pmol／L、17．18±50．91U／ml和2．50±7．15ng/ml，术后复发组为2．46±2．35pmol/L、49．50±85．26u／nd和17．59±66．66ng／ml，两组患者血清，n（1、CA15—3和CEA的表达水平比较差异均具有统计学意义（P〈0．01）；血清TK1、CA15—3和CEA以及3者联合检测在乳腺癌术后复发组的敏感度、特异度及准确度分别是TK1为48．98％、83．78％及80．09％，CA15—3为28．57％、96．85％及88．10％，CEA为16．33％、96．61％及89．61％；3者联合为73．47％、78．93％及78．35％。结论血清TK1、CA15—3和CEA在乳癌术后复发患者中的表达明显高于未复发患者，可用于乳癌患者术后复发的诊断、疗效评估及病情监测，3种标志物联合检测能提高诊断乳腺癌复发的敏感度。

IL-1R2在动脉粥样硬化中的研究进展

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病,并广泛涉及中型以及大型肌弹力型动脉,与心脑血管、外周血管等疾病的发生关联密切。炎症反应的关键成分之一白介素1(IL-1)诱导的炎症在动脉粥样硬化中起着关键作用。白介素1受体2型(IL-1R2)能够结合并负调控IL-1,但不传导信号,从而抑制IL-1在动脉粥样硬化病变的形成发展中发挥作用。相关研究表明,在高血脂等致动脉粥样硬化条件下.

血清细胞角质蛋白19片段、神经元特异性烯醇化酶和胃泌素释放肽前体水平对原发性肺癌的诊断意义

目的探讨血清细胞角质蛋白19片段（CYFRA21—1）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）和胃泌素释放肽前体（ProGRP）水平对原发性肺癌的诊断价值。方法采用电化学发光免疫分析法（ECI。IA）测定cYF、RA21—1和NSE，化学发光微粒子免疫检测法（CMlA）测定ProGRP水平，分别检测161例原发忤肺癌、45例肺良性疾病和72例表观健康体检者血清。结果原发性肺癌组CYFRA21—1、NSE和PmGRP水平均高于肺良性疾病组和健康对照组（P〈0．05）；肺良性疾病组与健康对照组ProGRP水平比较，差异有统计学意义（P〈0．05）。对肺癌的诊断效率，敏感度3项联合达72．67％，特异度CYb’RA21—1最高为97．44％，准确度为3项联合最高（76．26％）。CYFRA21—1和NSE水平对区分原发性肺癌组织学分级和TNM分期有统计学意义（P〈0．05），ProGRP水平对区分不同组织学类型原发性肺癌具有较好的诊断效率。结论CYFRA21—1和NSE水平呵鉴别肺部良恶性疾病，对原发性肺癌的组织学分级、TNM分期和分型具有较高的诊断意义；ProGRP水平对原发性肺癌组织学分型具有较高的诊断意义。

亚甲基四氢叶酸还原酶C667T基因多态性与晚期胃癌患者对5-FU化疗疗效的相关性

目的观察亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C667T基因多态性与5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础的化疗方案治疗晚期胃癌的疗效间的关系。方法收集经病理学确诊的晚期胃癌59例。所有病例化疗前抽取外周静脉血,提取DNA,用连接酶检测反应技术(LDR)检测研究对象的MTHFR基因型。所有患者经5-FU为基础的联合化疗方案化疗。结果 59例晚期胃癌患者中,21例(35.59%)为MTHFRC/C基因型,22例(37.29%)为MTHFRC/T基因型,16例(27.12%)为MTHFRT/T基因型。其中,4例CR,14例PR,19例SD,22例PD,总有效率为30.51%(18/59)。MTHFRT/T基因型患者的化疗有效率(68.75%)明显高于C/T基因型患者(18.18%)(P<0.01),也明显高于C/C基因型(14.29%)(P<0.01)。结论 MTHFR基因型对预测以5-FU为基础化疗方案治疗晚期胃癌的疗效具有较好的临床意义。

负性协同刺激分子B7-H1在食管癌中的表达及临床意义

我们通过构建食管癌组织芯片，检测食管癌组织中负性协同刺激分子B7-H1的表达并探讨其临床意义。