180例肾移植患者他克莫司血药浓度监测

目的研究肾移植患者术后不同时间段他克莫司(FK506)血药浓度的监测情况,为临床安全合理使用FK506提供参考。方法以180例肾移植患者为研究对象,分析术后时间、用药剂量、患者性别、年龄及CYP3A5基因多态性等因素与FK506血药浓度的关系。结果肾移植患者手术1个月后,FK506的用药剂量、血药浓度随着术后时间的延长而逐渐降低,血药浓度的个体差异较大;在术后0～7 d,女性患者血药浓度高于男性(P<0.05),其他时间段内,性别对患者用药剂量、血药浓度的影响差异无统计学意义;在术后的同一时间段中,高龄组(年龄>45岁)患者的用药剂量均略低于低龄组(年龄16～45岁),其中3～6个月内差异有统计学意义(P<0.05)。CYP3A5*3基因多态性对肾移植患者FK506血药浓度影响较大,在术后的同一时间段中,CYP3A5*1*1型患者FK506用药剂量显著高于CYP3A5*1*3型和CYP3A5*3*3型患者(P<0.05),而CYP3A5*1*1型患者血药浓度显著低于CYP3A5*1*3型和CYP3A5*3*3型患者(P<0.05)。结论 FK506血药浓度监测和基因多态性检测可降低免疫过度、不足和药物不良反应的发生,有利于提高移植肾的长期存活率。

基于群体药动学研究胱抑素C对万古霉素药动学参数的影响

目的:建立万古霉素群体药动学(PPK)模型,并评价胱抑素C(Cys C)对万古霉素药动学参数的影响。方法:回顾性收集225例使用万古霉素治疗患者的333次治疗药物监测(TDM)数据,以其性别(Sex)、年龄(Age)、体质量(mT)、血肌酐(Scr)、Cys C等为协变量,采用非线性混合效应模型法建立万古霉素PPK模型,并采用自举法(Bootstrap)和正态化预测分布误差法(NPDE)进行模型的内部验证。另收集27例患者的40次TDM数据进行模型的外部验证,以平均预测误差(MPE)和均方根误差(RMSE)考察模型预测的准确度与精密度。以最终模型预测典型患者(年龄65岁,体质量64 kg,Scr水平为66μmol/L,给药方案为1 000 mg,q12 h)在不同Cys C水平时的稳态血药谷浓度和表观清除率(CL/F),评估Cys C的变化对万古霉素药动学参数的影响。结果:患者的年龄、体质量以及Scr、Cys C水平均可显著影响万古霉素的CL/F。最终模型为CL/F(L/h)=3.68×(Scr/66)^(-0.431)×(mT/64)^(1.1)×(Age/65)^(-0.368)×(Cys C/1.04)^(-0.693),表观分布容积(V/F)为82.5 L。Bootstrap法验证的稳健率100%;除V/F个体间变异外,其余药动学参数的相对偏差均小于5%,且最终模型参数估算值均落在Bootstrap法参数估算值的95%置信区间内;NPDE检验显示其方差齐性且符合正态分布(P>0.05)。外部验证得最简模型的MPE为-1.52μg/m L、RMSE为6.87μg/mL,最终模型的MPE为-0.32μg/m L、RMSE为4.27μg/mL,后者预测的准确度与精密度均显著提高。当典型患者的Cys C为0.3～4.0 mg/L时,最终模型预测的稳态血药谷浓度为5.25～29.97μg/mL,CL/F为1.45～8.71 L/h。结论:患者的年龄、体质量以及Scr、Cys C水平均可显著影响万古霉素的药动学参数,且Cys C水平的变化可造成患者体内万古霉素血药浓度的改变。本研究建立的PPK模型具有一定的代表性,可用于万古霉素个体化药动学参数的估算。

异基因造血干细胞移植患者环孢素静脉滴注转换为口服给药的影响因素分析

目的探讨异基因造血干细胞移植(HSCT)患者环孢素(CsA)由静脉滴注转换为口服给药时给药剂量的转换比例,并分析影响转换比例的因素,为临床合理用药提供参考。方法回顾性收集HSCT术后使用CsA的患者病历资料,包括性别、年龄、体质量、相应的生化指标、联合用药、移植物抗宿主病(GVHD)及药品不良反应等。记录并比较CsA由静脉滴注转换为口服给药前最后一次血药浓度/日剂量比(C0/Div)和切换后3~5 d的血药浓度/日剂量比(C0/Dpo),生物利用度的计算采用口服血药浓度/日剂量比除以静脉血药浓度/日剂量比[(C0/Dpo)/(C0/Div)]。采用SPSS软件分析(C0/Dpo)/(C0/Div)和各因素之间的相关性。结果共纳入HSCT患者57例,静脉给药CsA的C0/Div中位数显著大于口服给药的(C0/Dpo)[3.15(1.08~4.89)和0.88(0.14~2.32),P<0.05];(C0/Dpo)/(C0/Div)中位数为0.3(0.11~0.63),静脉滴注转换为口服时给药剂量比例为1:3,其中合并使用伊曲康唑可以显著增加CsA的(C0/Dpo)/(C0/Div),合并使用伊曲康唑,静脉滴注转换为口服时给药剂量的比例为1:2.5。(C0/Dpo)/(C0/Div)与发生GVHD及不良反应的概率有相关性,(C0/Dpo)/(C0/Div)<0.23患者更易发生GVHD(P<0.05),而(C0/Dpo)/(C0/Div)≥0.36患者更易发生不良反应(P<0.05)。结论HSCT患者CsA静脉滴注转换为口服给药时给药剂量比例为1:3,合并使用伊曲康唑时转换比例为1:2.5。在转换给药方式时,应注意监测CsA血药浓度,以保证血药浓度在治疗范围内,从而提高CsA治疗有效性。

免费万古霉素个体化给药软件预测谷浓度的效能评估

目的:评价免费万古霉素个体化给药软件在中国人群中预测万古霉素稳态谷浓度的临床效用。方法:搜集国内外万古霉素个体化给药软件,根据患者基本信息(性别、年龄、身高、体质量、血肌酐)和用药方案,分别计算万古霉素预测谷浓度,比较各软件预测浓度与实测浓度的相关性和差别。结果:共纳入ClinCalc,Vancomycin-Calculator,UCSF和TDMS2000 4个免费万古霉素个体化给药软件进行分析,收集到196例患者292个谷浓度数据。各软件的预测值与实测值均存在相关性(r=0.590,P<0.01;r=0.640,P<0.01;r=0.606,P<0.01;r=0.621,P<0.01);基于Vancomycin-Calculator和TDMS2000的平均预测误差(MPE),平均绝对误差(MAE)分别为0.63(-0.55～1.81),6.99(6.13～7.86);-1.52(-2.64～0.39),7.12(6.33～7.90)μg·mL-1优于ClinCalc和UCSF软件。其中Vancomycin-Calculator软件尤为适用体质量偏轻的患者,TDMS2000软件尤为适用肥胖患者。结论:Vancomycin-Calculator和TDMS2000软件可以用于万古霉素稳态谷浓度的预测,协助个体化给药方案的制定。