钯催化连续亚胺/羰基化构建异喹啉酮四环化合物

以1,3-双(2-碘代芳基)丙烷-2-胺类化合物作为底物,通过钯催化的异腈和一氧化碳的连续插入反应,构建异喹啉酮类骨架。经研究发现,与异腈互为等电子体的一氧化碳虽然在反应中过量的存在,但是异腈仍然优先迁移插入芳基Pd(Ⅱ)中间体,随后再进行一氧化碳的插入,最后还原消除得到相应的异喹啉酮类四环化合物。该反应条件温和,产率高达85%,产物经^(1)H NMR,^(13)NMR,高分辨质谱鉴定正确。

2-氯-4-异丙基氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶合成工艺研究

氨基吡啶类化合物是一类重要的医药中间体,在众多药物中有广泛的应用。为了支持公司新药研发,本文开发了关键中间体C(2-氯-4-异丙基氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶)的高效合成路线。以5-溴-2,4-二氯吡啶作为起始原料,分别经过亲核芳香取代和钯催化硼酸酯化反应获得目标产品。第一步反应优化了投料比,温度,时间,可以有效避免二取代杂质。在优化Miyaura硼酸酯化反应过程中,使用公司高通量催化平台,筛选出醋酸钯/三苯基膦的催化体系组合,可以高效合成目标产物。通过简单的工艺参数优化,两步收率达到80.9%。本合成工艺具有反应干净,后处理简单,产品纯度好等优点。

2-(3-氯-1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺盐酸盐高效合成工艺研究

嘧啶和吡唑类化合物是两类重要的杂环分子,在医药,农药,材料等领域有广泛的应用。为了支持公司新药研发,本文开发了关键中间体F 2-(3-氯-1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺盐酸盐的高效合成路线。以N-乙基-3-氨基吡唑和2-氯-4-氨基嘧啶为起始原料,主路线分别经过Sandmeyer反应,NBS亲电取代反应,硼酸酯化反应,Suzuki偶联反应和脱保护反应。本文重点对硼酸酯化反应,侧链氨基保护反应和Suzuki反应进行研究,可以高效合成目标产物。

瑞来巴坦关键中间体(2R,5S)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-羧酸合成工艺研究

瑞来巴坦(Relebactam)是美国制药巨头默克公司研发的新型二氮杂双环辛酮化合物,是一种广谱的β-内酰胺酶抑制剂。其中关键手性哌啶中间体1的高效、廉价合成,对于瑞来巴坦的商业化生产具有至关重要的意义。本文的主要工作为发现CeCl3/NaBH4体系对肟醚的高效选择性还原,并对工艺参数进行研究和放大的工艺验证,获得了最佳合成工艺,产物收率提高至86%。本合成工艺具有还原选择性高、成本低、产率高等优点。

Chk1抑制剂GDC-0575的高效合成工艺

GDC-0575作为一种新型口服小分子Chk1抑制剂,因与吉西他滨在肉瘤细胞中表现出非常强的协同作用引起了众多医药公司的关注。因此开发GDC-0575的高效合成工艺显得尤为重要。以来源广泛,价格低廉的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶为起始原料,经过氧化,氯代,硝化,溴代,芳香亲核取代,氢化,缩合和脱保护八步反应,以总收率25.2%获得高质量的原料药,原料药纯度达到98.8%,满足前期的药理毒理研究需求。