昂拉地韦潜在基因毒性杂质的合成、表征和检测

为了对流感I类新药昂拉地韦的潜在基因毒性杂质进行研究,合成了昂拉地韦原料药中潜在基因毒性杂质3-叠氮基-5-氟-1-(四氢-2 H-吡喃-2-基)-^(1)H-吡唑并[3,4-b]吡啶(SMI-H),其结构通过核磁共振氢谱、碳谱、质谱进行表征。采用自行开发并验证的液相色谱-质谱法(LC-MS)对昂拉地韦原料药和关键起始物料3-溴-5-氟-1-(四氢-2 H-吡喃-2-基)-^(1)H-吡唑并[3,4-b]吡啶(SMI)进行杂质的检测。结果表明:在昂拉地韦中未检出该杂质,而在SMI中有检出(0.1%~0.2%),但杂质含量低于标准限度(≤0.3%),因此昂拉地韦的安全风险是可控的。

ZSP0678的合成工艺研究

目的优化PPARα/δ双重激动剂ZSP0678的合成工艺。方法以(E)-2-{2,6-二甲基-4-[4-(4-甲硫基苯基)-4-氧代-2-丁烯-1-基]苯氧基}-2-甲基丙酸乙酯(2)为起始原料,经环化、水解、手性拆分、酰胺化反应得到ZSP0678。结果目标化合物的结构经1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS谱确证,总收率为6.5%(以化合物2计),化学纯度为98.6%(HPLC),光学纯度为99.2%。结论该工艺操作简便,避免使用柱色谱分离提纯,提高了总收率,有利于ZSP0678的大量制备。

来瑞特韦关键原料SMA-1的手性异构体的制备与结构鉴定

目的对来瑞特韦关键原料SMA-1的手性异构体杂质进行研究。方法以环戊烯(1)为起始原料,经加成、消除、环合、取代、氢化加成、消除、手性拆分、成盐反应得到SMA-1-A和SMA-1-B。以3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐(10)为起始原料,经氧化、加成、水解、手性拆分、成盐反应得到SMA-1-C。结果3个手性异构体杂质的结构均经1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS、XRD、DSC谱确证。结论3个手性异构体杂质的纯度均达到95%(HPLC)以上,可用作来瑞特韦原料药和制剂质量控制的杂质对照品,通过从源头控制SMA-1异构体杂质的含量,可进一步确保来瑞特韦原料药工艺的合理性。