视黄醇结合蛋白4调节肝脏脂质合成及其分子机制

目的探索视黄醇结合蛋白4（RBP4）在肝脏脂质异常合成中的作用及其分子机制。方法以HepG2细胞系、c57BL／6J小鼠及PGC-1β基因敲除小鼠为研究模型展开体外、体内研究。结果细胞水平的实验显示，不论是视黄醇结合的RBP4，还是无视黄醇的RBP4均可显著诱导HepG2细胞内甘油三酯的合成，说明此效应与视黄醇本身无关。RBP4干预能够促进SREBP-1前体由内质网向高尔基体的转位，经蛋白水解活化，成为具有转录活性的成熟SREBP-1形式，从而上调脂质合成相关基因的表达，例如：脂肪酸合酶（FAS）、乙酰辅酶A羧化酶1（ACC-1）以及甘油二脂O-酰基转移酶2（DAGT2）。RBP4干预能够显著提高转录辅因子PGC—113在信使RNA和蛋白水平的表达，并且PGC．113活性的提高对于RBP4所诱导的SREBP-l转录活性的增强是必不可缺的。RBP4通过磷酸化环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（CREB）Serl33位点激活CREB，从而诱导靶基因PGC-1β转录活性的增强。在体内实验中，注射了RBP4的C57BL／6J正常小鼠肝脏SREBP-1c的表达升高，进而导致肝脏脂质合成的增加及血中TAG水平的升高，但这一现象在PGC-1β基因敲除的小鼠中并不存在。结论RBP4通过PGC-1p依赖的方式上调SREBP-1的表达、促进肝脏脂质合成，揭示了RBP4水平的调控在改善肝脏异常脂质合成与蓄积方面的巨大潜力。