2-(E)-(4-环戊氧基-3-甲氧基苯亚甲基)环戊酮芳胺Mannich碱类化合物的合成及抗肿瘤活性

目的设计合成一系列2-(E)-(4-环戊氧基-3-甲氧基苯亚甲基)环戊酮Mannich碱类化合物,并对其抗肿瘤活性进行体外试验。方法以环戊酮为原料,经Stock反应、Williamson反应、Mannich反应和芳胺交换反应合成目标化合物。结果合成12个未见文献报道的新化合物,化合物的结构经1H-NMR、IR和元素分析确证。用人肝癌细胞(Bel-7402)、人口腔癌细胞(KB)进行体外抗肿瘤活性试验。初步体外活性筛选结果显示,化合物Ⅰ9具有较高的活性,对Bel-7402和KB细胞的IC50值分别为0.98、2.19μmol.L-1,但低于阳性对照药氟脲嘧啶。结论在苯亚甲基环戊酮2位侧链氨基连接的苯环的2、3、4位引入供电子基,或者在对位引入,可提高化合物活性,但在对位引入诱导效应的卤素原子,其活性下降。

呋布西林钠的合成工艺改进

以呋喃甲醛为起始原料,经肟化、贝克曼重排、异氰脲酸化、氨基化、缩合和成盐6步反应,合成了酰脲类青霉素抗生素呋布西林钠。该工艺路线使用甲酸钠代替异辛酸钠,减少了关键中间体6-氨基青霉烷酸(6-APA)的耗用量,收率从文献的70%提高到76%。中间体和最终产物的结构经1H-NMR确证。

盐酸瑞伐拉赞的合成

对氟苯胺与氨基氰反应得到的N-(4-氟苯基)胍碳酸盐,经脱酸、与α-甲基乙酰乙酸乙酯闭环和氯代反应制得关键中间体4-氯-2-(4-氟苯胺基)-5,6-二甲基嘧啶(4)。另用苯乙胺与乙酰氯经酰胺化后闭环和还原反应制得1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(7)。4和7经缩合、成盐得到抗溃疡药盐酸瑞伐拉赞,总收率约60%(以对氟苯胺计)。

取代苯基亚甲基环戊酮衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性

目的设计并合成一系列取代苯基亚甲基环戊酮衍生物,对它们的体外抗肿瘤活性进行初步筛选并探讨其构效关系。方法使用化学方法对目标化合物进行合成,采用MTT法测定目标化合物的体外抗肿瘤活性,利用CoMFA法讨论构效关系。结果与结论合成了23个目标化合物,其中22个未见文献报道,目标化合物的结构经元素分析、1H-NMR和MS谱确认。体外抗肿瘤活性初筛结果显示,化合物Ⅰa和Ⅰb对Bel-7402、HCT-8、A-549肿瘤细胞均表现出较高的细胞毒性,化合物Ⅱg对Bel-7402和HCT-8呈现选择性抑制,但对A-549无抑制作用,化合物Ⅲa～Ⅲf对3种肿瘤细胞均无明显抑制作用。CoMFA结果显示,5位芳基胺甲基结构中,胺基的对位含有空间位阻较小和吸电子基团时将有助于提高化合物的活性,而胺基的邻位和间位连有空间位阻较大和供电子基团将会增强化合物的活性。

4-苯基氨基喹唑啉衍生物的合成及体外抗白血病活性研究

为了寻找高效、低毒的抗白血病药物,以JANEX-1为先导物,设计并合成了8个未见文献报道的苯胺喹唑啉类化合物.所有目标化合物的化学结构经IR,1HNMR和元素分析确证.体外抗人白血病K562细胞实验表明,目标化合物6a、6b和6e的抗白血病活性高于JANEX-1.

(E)-4-取代酰氧基-3-甲氧基苯乙烯侧链类衍生物的比较分子力场(CoMFA)研究

利用比较分子力场方法,建立5-脂氧合酶/环氧合酶抑制剂的三维定量构效关系,为设计新的更有效的酶抑制剂提供理论依据.在CoMFA分析中,交叉验证回归系数R2CV、非交叉验证回归系数r2和标准偏差(SEE)分别为0.639,0.744,0.148.说明系列化合物分子周围立体场和静电场的分布与抗炎活性间有良好的相关性.利用该模型对自行合成的24个化合物进行活性预测,结果与实测值相符.所得模型支持了假设的抑制剂作用机理和作用模型.所得CoMFA模型具有一定的预测能力,可用来指导设计新的5-脂氧合酶/环氧合酶抑制剂.