CRAC通道在胰腺炎发病机制中作用的研究进展

钙释放激活钙(CRAC)通道是一种在非兴奋性细胞中广泛表达的非选择性钙离子通道。CRAC通道的开放是不同胰腺细胞和免疫细胞中钙内流的主要机制。因此,CRAC通道对于胰腺外分泌的钙稳态及其多种生理功能至关重要。大量研究表明,CRAC通道在急性和慢性胰腺炎的病理生理过程中发挥着关键作用。本文旨在回顾CRAC通道在急性和慢性胰腺炎发病机制中的最新发现,并讨论基于CRAC通道药物开发的当前应用和未来方向。

核因子E2相关因子2在运动改善非酒精性脂肪性肝病中的作用

核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)信号通路在维持心血管疾病、神经系统退行性疾病以及慢性代谢性疾病中的细胞稳态方面起关键作用。研究表明,以氧化应激、炎症和线粒体功能失调为特征的慢性疾病可通过增加Nrf2表达来恢复机体氧化还原状态,治疗或预防疾病。非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种由除酒精以外的其他多种因素导致的以肝脏脂肪变性为特征的慢性代谢性肝脏疾病,其患病率近年来在全球范围内逐渐增加。运动是防治NAFLD的有效手段,可通过运动方式、运动强度、运动环境和运动疲劳等因素影响Nrf2信号通路。本文通过阐述Nrf2信号通路的激活、其调控抗氧化的相关机制以及运动对Nrf2信号通路的影响,以NAFLD的发病机制为基础,探讨运动、Nrf2和NAFLD之间的关系,综述Nrf2在运动改善NAFLD中的作用及相关机制。为运动改善NAFLD的分子机制研究提供理论参考依据。

汉防己甲素通过抑制钙超载对小鼠重症急性胰腺炎的防治作用

目的:探讨汉防己甲素(Tet)在小鼠重症急性胰腺炎(SAP)体内和体外模型中的治疗作用及机制。方法:(1)提取C57BL/6小鼠胰腺,分离获得原代胰腺腺泡细胞(PACs),随机分为空白对照(Ctrl)组、Tet组、损伤[棕榈油酸(POA)或牛磺石胆酸钠(TLCS)]组和Tet治疗(Tet+POA或Tet+TLCS)组。Fluo-4荧光探针检测胞质钙浓度变化;碘化丙啶染色检测细胞坏死水平;TMRM荧光探针检测线粒体膜电位变化;DCFH-DA荧光探针检测活性氧(ROS)水平。(2)取健康8周龄C57BL/6雄性小鼠35只,随机分为Ctrl组、假手术组、Tet组、SAP模型[脂肪酸乙酯诱导的急性胰腺炎(FAEE-AP)或TLCS诱导的急性胰腺炎(TLCS-AP)]组和Tet治疗(Tet+FAEE-AP或Tet+TLCS-AP)组,每组5只。取各组模型胰腺组织,HE染色观察病理学改变;免疫组化法观察C/EBP同源蛋白(CHOP)的阳性表达;Western blot检测葡萄糖调节蛋白78(GRP78)、蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)、p-PERK和CHOP蛋白水平。采集血清,检测血清淀粉酶活性、白细胞介素6(IL-6)水平及氧化应激因子[丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)]水平。取小鼠胰腺和肺组织,检测髓过氧化物酶(MPO)活性。结果:(1)在细胞实验中,Tet能够有效抑制POA或TLCS诱导PACs的钙超载和坏死,缓解PACs的线粒体膜电位降低,减少PACs内ROS生成(P<0.01)。(2)在动物实验中,与Ctrl组比较,SAP模型组小鼠胰腺组织病理学评分显著增高,血清淀粉酶活性、血清IL-6水平、胰腺MPO活性和肺MPO活性均显著升高(P<0.01);而Tet治疗能够有效减轻上述组织损伤和炎症反应(P<0.01)。与SAP模型组比较,Tet治疗能够降低内质网应激相关GRP78/PERK/CHOP信号通路的表达(P<0.01),减少血清过氧化物MDA,增加抗氧化物GSH-Px、SOD和CAT(P<0.01)。结论:Tet能通过抑制钙超载,缓解线粒体膜电位降低,减轻内质网应激反应和氧化应激损伤,从而减少PACs的坏死,发挥对小鼠SAP的防治作用。

NLRP3和AIM2炎症小体在非酒精性脂肪性肝炎发病中的作用

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已被公认为全球主要的公共卫生问题。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的一种晚期形式,可能发展为肝硬化和肝细胞癌。炎症反应在NAFLD的进展中起关键作用。炎症小体是多蛋白复合物,可以感知来自受损细胞和病原体释放的的危险信号,并介导半胱氨酸蛋白酶-1的活化,进而使pro-IL-1β和pro-IL-18剪切为成熟IL-1β和IL-18,在半胱氨酸蛋白酶-1激活后产生的IL-1β为其他的炎性细胞因子提供正向前馈刺激,从而放大炎症。本综述旨在论述NLRP3、AIM2炎症小体在NASH中可能发挥的作用。

运动改善内质网应激减轻瘦素抵抗研究进展

下丘脑是调节人体能量平衡的关键中枢部位,下丘脑瘦素抵抗与肥胖密切相关。下丘脑瘦素抵抗表现为下丘脑对瘦素的敏感性降低,进而加重肥胖,减轻瘦素抵抗则可恢复下丘脑对能量平衡的调控,改善肥胖。既往研究发现,肥胖患者可伴随下丘脑弓状核神经元发生内质网应激。内质网应激是细胞的一种保护性应激反应,细胞可因此而降低胞内未折叠蛋白的浓度,以便阻碍未折叠蛋白发生凝集,维持细胞的正常功能;但过度内质网应激则会诱导细胞炎症或凋亡,对机体产生危害。目前认为,内质网应激是下丘脑瘦素抵抗和能量平衡紊乱的主要机制之一。内质网应激可能通过破坏瘦素信号转导、诱导下丘脑炎症、破坏原阿片黑素皮质素神经元加工、减少线粒体-内质网相互作用以及诱导下丘脑神经元自噬缺陷等多个方面,最终参与瘦素抵抗的发生。运动是减轻下丘脑瘦素抵抗的有效方式之一。运动可能通过缓解内质网应激,进而减轻瘦素抵抗,但缺乏直接证据。

高脂饮食诱导肥胖易感和肥胖抵抗的表型差异

超重与肥胖是许多代谢相关疾病的危险因素,严重威胁人类健康和生命。通常认为肥胖的发生是遗传因素与环境因素相互作用的结果。在构建饮食性肥胖模型过程中,动物常出现两种截然不同的表型,即肥胖易感和肥胖抵抗。既往研究主要基于体重、体成分、物质与能量代谢、行为学(如摄食偏好)等探讨肥胖易感型和肥胖抵抗型表型差异,然而其内部调控机制,仍没有较为明确而系统的阐述。本文在综述表型特征的基础上,从脂质代谢、胃肠道激素水平和肠道炎症、肠道微生物群和肠-脑轴信号通路、下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑弓状核食欲调节系统功能改变以及表观遗传学等方面探讨高脂饮食诱导肥胖表型差异的可能机制。