SWI/SNF染色质重塑复合体及其与肿瘤病理生理相关性的研究进展

SWI/SNF复合体是具有ATP酶活性的染色质结构重塑复合体,通过调控核小体空间位置、结构的方式产生相应表观遗传学效应。SWI/SNF复合体表观遗传学效应主要涉及细胞增殖、分化及DNA修复等过程,其有序进行密切相关复合体的完整性。体细胞内,累及SWI/SNF复合体编码基因的失能性突变可造成其亚基缺失,并破坏相关细胞生理活动的有序进行。最终,导致多种肿瘤的发生与进展。全基因组测序示,SWI/SNF复合体编码基因失能性突变比例在泛癌组织中达25%,略低于经典抑癌基因TP53编码基因突变率(26%)。SWI/SNF复合体内亚基缺失所产生的促癌效应具有多层次性。在表观遗传学层面,亚基缺失可阻遏SWI/SNF复合体有效拮抗多种癌症相关表观遗传学效应因子,如PRC合体的转录效应。导致细胞去分化或过度增殖。在基因组层面,由于SWI/SNF复合体参与以同源重组修复为主的DNA修复进程,可导致基因组不稳定及癌症相关突变的累积。此外,亚基缺失可转变SWI/SNF复合体功能表观遗传学功能,致使其以“残余”效应促进肿瘤进展。由于SWI/SNF复合体部分亚基在细胞生理功能上存在互补性且密切参与DNA双链修复途径,靶向其特定亚基或使用PARP抑制剂,可产生合成致死效应而有效抑制SWI/SNF复合体缺陷肿瘤进展。部分SWI/SNF复合体缺陷肿瘤,如ARID1A缺陷型,其肿瘤免疫微环境存在显著抑制状态,使其对肿瘤免疫治疗存在良好的敏感性。

血管内皮细胞生长因子受体2对原代人脐静脉内皮细胞作用研究

目的研究核糖核酸(RNA)干扰血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)对原代人脐静脉内皮细胞(HUVECs)迁移及血管生成的影响。方法从新生儿脐带中提取原代HUVECs。将细胞分为3组:空白组、阴性对照组和实验组。空白组细胞不做任何处理,阴性对照组加入100 nmol·L^-1人与小鼠基因无同源性的小干扰RNA(siRNA),实验组加入100 nmol·L^-1针对人VEGFR2的siRNA。用liposome转染阴性对照组和实验组的siRNA至原代HUVECs中,以流式细胞术测定细胞的纯度;以实时荧光定量聚合酶链式反应检测siRNA的基因沉默效率;划痕法检测细胞迁移距离;小管形成法检测细胞血管生成。结果原代HUVECs纯度高达(99.96±1.28)%。空白组、阴性对照组和实验组的基因沉默效率分别为(0.00±3.25)%,(5.56±2.32)%和(82.41±5.29)%;空白组、阴性对照组和实验组的迁移愈合率分别为(92.72±2.54)%,(85.67±4.32)%和(28.21±4.57)%;空白组、阴性对照组和实验组的总小管分支长度分别为(4639.87±600.35),(4441.92±584.82)和(791.59±106.29)μm。上述指标:实验组与空白组和阴性对照组相比,差异均有统计学意义(均P<0.01)。结论RNA干扰VEGFR2可抑制原代人脐静脉内皮细胞迁移及血管生成。