铁死亡相关特发性肺纤维化特征基因的筛选及功能研究

目的:筛选铁死亡(ferroptosis,Fer)相关的特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)特征基因及探讨IPF潜在发病机制。方法:利用WGCNA和ssGSEA构建铁死亡相关的IPF风险模型(Fer-Score),分析不同风险亚型免疫细胞浸润和通路富集。进一步利用LASSO算法对IPF特征的铁死亡相关基因进行筛选,并进行免疫细胞浸润丰度、关键通路评分与特征基因相关性分析。最后通过IPF细胞模型验证特征基因的表达及细胞功能。结果:筛选出9个铁死亡相关IPF基因用于构建Fer-Score。不同Fer-Score亚型的风险评分结果差异具有统计学意义,发现集及验证集的ROC曲线下面积分别为0.9177和0.9375。免疫细胞浸润分析结果显示记忆B细胞、树突状细胞、静息自然杀伤(natural killing,NK)细胞、单核细胞、中性粒细胞与富集分数显著相关。GSEA通路富集分析发现共有24条通路显著富集,其中有7条通路与免疫细胞浸润显著相关。结合LASSO算法和Pearson相关性分析发现MEG8、ALOX15与ADAM23是导致IPF发生的特征基因。细胞实验结果发现ADAM23在IPF细胞模型中显著高表达,敲低ADAM23可抑制脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的BEAS-2B细胞的增殖和迁移。结论:敲低ADAM23可抑制特发性肺纤维化进程,其可能通过调控代谢相关通路影响免疫细胞浸润水平从而导致IPF的发生。