血管生成素样蛋白8在心血管疾病发病中作用的研究进展

血管生成素样蛋白8(ANGPTL8)是由肝脏和脂肪组织合成、分泌的一种糖蛋白,能够促进血管重塑、调节炎性反应,并通过这些机制参与冠心病、高血压、主动脉瘤、病理性心肌肥厚等多种心血管疾病的发生与发展,有望成为心血管疾病新的预防和治疗靶点。

表观遗传学中DNA甲基化对心血管疾病影响的研究进展

表观遗传学是研究遗传信息的遗传表型表达改变而DNA序列不改变现象的学科，主要从DNA甲基化、蛋白质修饰与非编码RNA调控这3个层面调控基因表达，这些变化是通过复杂的环境／基因组相互作用介导的。其中，DNA甲基化（DNAmethylation）是最受关注的表观遗传标志高脂血症、吸烟以及不良生活习惯等心血管危险因素均可导致相关基因甲基化异常，促进心血管疾病发生发展。研究这些变异为进一步阐明心血管疾病发病机制提供了新的途径。本文将重点阐述DNA甲基化对心血管疾病的影响。

不同穿刺点对脑血管介入患者疼痛程度影响的分析

目的:对比分析经远端桡动脉(distal transradial access,dTRA)和股动脉(trans femoral access, TFA)途径在神经介入诊疗中不同穿刺点疼痛程度的差异。方法:收集从2022年8月至2023年4月,就诊于首都医科大学附属北京安贞医院脑血管病科,行脑血管造影或神经介入治疗的患者共145例。按照患者穿刺途径的不同分为dTRA组(40例)和TFA组(105例);对比两组患者的危险因素、化验指标、疼痛数字分级评分法(numerical rating scale,NRS)以及围术期不良事件。经过Logistic回归分析影响疼痛的因素。结果:TFA组高血压患者(81.9%vs. 57.5%)和高血脂患者(70.5%vs. 47.5%)占比高,其他危险因素和化验指标在两组间差异无统计学意义。dTRA组对比TFA组的疼痛NRS评分发现,无疼痛(0级)dTRA/TFA的比值为67.5%/39%,dTRA的轻度疼痛(1~3级)比TFA组显著降低(27.5%vs. 44.8%),而中度疼痛(4~6级)TFA占比为16.2%,dTRA组占比仅为5%。dTRA组患者术后疼痛显著低于TFA组,两组间差异有统计学意义。经过单因素和多因素Logistic回归分析结果显示,女性(OR=4.82,95%CI:1.41~16.472,P=0.012)和糖尿病(OR=5.644,95%CI:1.288~13.96,P=0.018)是影响疼痛程度的因素。结论:脑血管造影或神经介入治疗患者使用dTRA的疼痛程度低于传统TFA,女性和糖尿病是影响疼痛程度的因素。

远端桡动脉途径和传统桡动脉途径穿刺对脑血管介入诊疗患者疼痛程度的影响比较

目的探讨远端桡动脉途径(dTRA)和传统桡动脉途径(cTRA)穿刺对脑血管介入诊疗患者疼痛程度的影响差异。方法选取2022年8月至2023年3月于首都医科大学附属北京安贞医院脑血管病科行脑血管介入诊疗的患者90例。根据操作方式的不同将患者分为cTRA组和dTRA组。使用数字评定量表(NRS)对患者术后的疼痛程度进行评估,比较2组危险因素、实验室检查指标、NRS评分以及穿刺并发症发生情况和围术期不良事件发生情况。结果cTRA组57例,dTRA组33例。除饮酒比例、冠心病(冠状动脉粥样硬化性心脏病)比例、血糖水平外,2组危险因素、实验室检查指标差异均无统计学意义(均P>0.05)。2组均未出现NRS评分高于5分者,dTRA组内疼痛评分低的患者比例较高。dTRA组NRS评分低于cTRA组[0(0,0.5)分比2.0(1.0,3.0)分],差异有统计学意义(Z=6.300,P<0.001)。2组穿刺点发绀发生率差异无统计学意义(P>0.05),2组围术期均无脑出血、脑梗死、心肌梗死等不良事件发生。结论相对于cTRA穿刺而言,脑血管介入患者选择dTRA穿刺能减轻疼痛程度,且不增加并发症。

精准医学时代“生命组学”在心血管研究生培养中的重要性

心血管病严重危害我国人民健康。近年来,随着新一代测序技术的发展,精准医学概念的提出为心血管病的早期预警与个性化治疗带来了前所未有的锲机。精准医学基于临床大样本的基因组、蛋白组及代谢组等生命组学数据,整合临床信息,通过大数据分析抽提有效信息,认识疾病的发病机制、发现疾病的治疗靶点、实现对心血管病的分层分型,从而提高疾病诊治水平与预防能力。精准医学在心血管领域的实施需要新一代心血管研究生具有精准医学的意识,了解生命组学等基础知识,具备实行精准医学的能力。因此,在对医学研究生的临床教学中应注重思维模式转变,针对精准医学的快速发展,加强生命组学、生物信息学等相关知识的传输,提高精准医学性思维能力,培养出复合型医学人才。

两种小鼠主动脉夹层模型的转录组学特征比较研究

目的:比较β-氨基丙腈(β-aminoacetonitrile,BAPN)和BAPN联合血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)诱导的两种小鼠主动脉夹层(aortic dissection,AD)模型的转录组学特征。方法:3周龄,雄性,30只C57BL/6J小鼠,随机分为两组:对照组(Ctrl-1)10只,BAPN诱导的AD模型组(BAPN)20只,模型组饲喂含0.4%BAPN的鼠粮3周。8~10周龄小鼠30只随机分为两组:对照组(Ctrl-2)10只,BAPN联合Ang II诱导的AD模型组(BAPN+AngⅡ)20只,模型组给予Ang Ⅱ(1 000 ng·kg^(-1)·min^(-1))持续灌注4周,前2周饲喂含0.15%BAPN的鼠粮。两种模型分别采集主动脉大体图像分析AD形成部位,主动脉切片进行弹力纤维(elastic Verhoeff’s Van Gieson,EVG)染色评估弹力纤维紊乱。主动脉组织进行转录组测序,并对与对照组相比的差异基因进行KEGG Pathway和GO功能富集分析;分析两种模型中共同的差异基因及其功能。结果:BAPN诱导的AD主要发生在胸主动脉,BAPN+AngⅡ诱导的AD主要在腹主动脉,胸主动脉基本都有扩张,部分有夹层,EVG染色显示两种模型主动脉都存在弹力纤维的降解、断裂以及壁内血栓。转录组分析结果显示,两个模型中的上调基因均可富集出炎症、成骨细胞分化和细胞外基质等相关功能条目;2个模型中表达下调基因差异较大,BAPN组主要集中于免疫与脂质代谢方面,而BAPN+AngⅡ组则以平滑肌细胞收缩相关基因富集最为显著。结论:两种AD模型的主动脉瘤和夹层形成部位存在差异,上调基因功能比较相似,下调基因差异较大,两种模型各有特点,可在应用中互补。

血尿素氮水平对急性冠状动脉综合征患者PCI术后MACE的预测价值

目的探讨血尿素氮(BUN)水平与急性冠状动脉综合征(ACS)患者接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗后发生主要心血管不良事件(MACE)的关联及预测价值。方法选取2017年4月至2017年11月在首都医科大学附属北京安贞医院心内科首次接受PCI手术的ACS患者。经过36个月的随访,本研究共纳入了487例患者,包括114例发生MACE的受试者和373例没有发生MACE的受试者。利用Cox比例风险回归模型分析BUN与ACS患者PCI术后发生MACE的风险比及其95%CI,并使用受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)变化来评估BUN的预测效果。结果调整混杂因素后,Cox比例风险回归分析显示,与低水平BUN组相比,高水平BUN组发生MACE风险增加约4倍(OR=4.722,95%CI 1.716~12.993)。将BUN纳入心血管事件风险的基本预测模型及SCORE模型后,AUC面积显著提高(P<0.001)。结论血BUN可独立于传统危险因素预测ACS患者PCI术后的MACE风险。

小鼠心肌梗死后补体系统激活与炎症反应的相关性研究

目的:探讨心肌梗死后补体系统激活的作用。方法:采用结扎冠状动脉左前降支的方法,复制心肌梗死小鼠模型,分为心肌梗死组(MI,n=25)与假手术组(Sham,n=12),术后7d超声心动图检测心功能;心肌组织HE染色观察炎症细胞浸润、Masson染色和天狼猩红染色观察胶原沉积与纤维化程度;Real-time PCR定量检测心肌组织中C3a与C5a的mRNA表达水平,并对C3a、C5a mRNA表达量与射血分数(EF)之间作相关性分析。结果:术后7d,MI组小鼠的生存率为68.0%,明显低于Sham组(P<0.05);MI组的LVAWs、EF、FS均明显降低(P<0.05);HE染色可见MI组有大量炎性细胞浸润,Masson染色与天狼猩红染色发现胶原纤维沉积、纤维化面积增加(P<0.01);C3a与C5a的mRNA表达量增加,且这两项指标均与EF之间呈负相关。结论:心肌梗死后补体系统被激活,补体系统的活化程度与射血分数的降低有关,提示补体系统可能通过调控心肌组织的炎症反应和纤维化过程,成为加重心脏病理损伤的重要因素。

血流剪切力对血管内皮细胞过敏毒素C3a受体表达影响的研究

目的:探讨血流剪切力对血管内皮细胞过敏毒素C3a受体(C3aR)、炎症因子及黏附分子表达的影响。方法:分离培养原代人脐静脉内皮细胞,利用振荡流(OS)刺激,分别于处理前、处理6小时、12小时、24小时收取细胞,用免疫印迹法检测C3a受体(C3aR)及血管细胞黏附蛋白1(VCAM 1)表达变化;用实时荧光定量检测C3aR、白介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、细胞间黏附分子1(ICAM 1)及VCAM 1表达。结果:与处理前相比,内皮细胞在振荡流刺激后,C3a受体mRNA水平和蛋白表达均升高,6小时升高最显著分别为:[(1.997±0.3109)vs.(1.000±0.005773),P=0.0423;(2.968±0.2333)vs.(1.007±0.01202),P=0.0009];IL-1β、MCP-1、ICAM1及VCAM 1的mRNA水平均显著高于处理前,6小时达到最高值;TNF-α在刺激24小时后升高最显著(均P<0.05);振荡流刺激内皮细胞后VCAM 1表达上调,在6小时升高最显著(均P<0.05)。结论:血流剪切力可能通过上调血管内皮细胞过敏毒素C3a受体,调节内皮细胞炎症因子及黏附分子表达。

心源性休克采用体外膜肺氧合支持的相关危险因素分析

目的探讨体外膜肺氧合（ECMO）不良预后的独立预测因子。方法以回顾性方法序贯入选2009--2012年心脏术后或急性心肌梗死后心源性休克并于ECMO辅助的患者，对其采用统一的监测与管理方法，从而获取数据资料，并采用t检验及多因素Logistic回归分析的方法比较患者存活与死亡的各项变量。结果在入选的29例患者中，7例患者不能撤离ECMO，占总数的24．1％，而在成功撤离ECMO的22例患者中，仍有5例患者不能存活，占总数的22．7％。死亡患者平均年龄（60±12）岁，存活患者（51±11）岁，二者比较差异有统计学意义（P〈0．05），ECMO辅助24h后的高乳酸水平[死亡组：（6．8±2．7）mmol／L，存活组：（2．3±1．8）mmol／L，P〈0．01]、长时间ECMO辅助[死亡组：（81±52）h，存活组：（61±37）h，P〈0．01]也是不良预后的相关危险因素。结论年龄是评估心外手术后或急性心肌梗死后心源性休克患者是否能从ECMO获益的独立预测因子，血乳酸水平是ECMO治疗后不良预后的有效预测因子。

Affymetrix基因芯片研究高血压对小鼠血管基因表达的影响

目的:利用基因芯片技术研究高血压早期血管损伤中基因表达变化。方法:30只8周龄雄性C57BL/6J小鼠,分为对照组和Ang II(血管紧张素II)组,采用置入式胶囊渗透压泵分别灌注0.9%氯化钠液和Ang II(1 500 ng·kg-1·min-1),于第3天,第7天取胸主动脉,提取核糖核酸(RNA),进行基因芯片分析;利用鼠尾套法检测Ang II灌泵3 d及7 d后小鼠尾动脉血压、苏木精伊红染色(HE)染色检测血管结构;实时定量聚合酶链式反应(PCR)验证Ang II灌泵7 d时部分芯片结果。结果:与对照组相比,Ang II组在灌泵7 d时血压升高[(104±4)vs.(146±6)mmHg(1mmHg=0.133kPa),P<0.001];基因芯片结果显示3d时有67个基因表达上调,27个基因表达下调,7d时有31个基因表达上调,没有检测下调基因;PCR验证磷酸分泌蛋白1(SPP1),金属蛋白酶组织抑制因子1(Timp1),4域跨膜超家族A,4C(MS4a4c),胰岛素样生长因子结合蛋白2(Igfbp2),重组激活基因1(Rag1)均表达升高。结论:Ang II导致高血压情况下,血管组织基因表达变化,可能参与高血压血管损伤的过程。

巨噬细胞对血管紧张素Ⅱ作用下三维共培养体系中心脏成纤维细胞转分化的影响

目的:探讨血管紧张素Ⅱ(angiotensionⅡ,AngⅡ)作用下,细胞三维共培养体系中巨噬细胞对心脏成纤维细胞(cardiac fibroblasts,CFs)表型转化的影响。为观察细胞之间的相互作用,探讨高血压导致心脏纤维化的分子机制及防治策略提供了新思路。方法:分离、培养原代小鼠骨髓巨噬细胞及乳鼠CFs,建立巨噬细胞和CFs多肽纳米凝胶三维共培养体系。实验分为CFs组,巨噬细胞与CFs共培养组,CFs+AngⅡ处理组,巨噬细胞与CFs共培养+AngⅡ处理组。通过免疫荧光染色鉴定培养的巨噬细胞(巨噬细胞标志物F4/80)及成纤维细胞(波形蛋白Vimentin);采用倒置相差显微镜观察三维培养细胞形态;免疫荧光染色检测α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达;实时定量PCR检测α-SMA、Ⅰ型胶原(CollagenⅠ)及促纤维化因子[转化生长因子β(TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF)]的表达。结果:在无AngⅡ作用下,巨噬细胞与CFs共培养组与单独培养的CFs组比较,α-SMA mRNA和蛋白表达,并且CollagenⅠ、TGF-β和CTGF mRNA的水平差异无统计学意义。巨噬细胞与CFs共培养组经AngⅡ处理后,可明显诱导α-SMA mRNA和蛋白高表达,并且上调CollagenⅠ、TGF-β和CTGF mRNA的水平。结论:在AngⅡ作用下,三维培养体系中巨噬细胞可促进CFs向肌成纤维细胞表型转化,提示巨噬细胞在AngⅡ导致心脏纤维化的病理过程中发挥关键作用。

马凡综合征胸主动脉病变的分子机制研究进展

胸主动脉瘤/夹层是马凡综合征(MFS)患者主要的死亡原因。尽管转化生长因子β(TGF-β)通路的异常激活被认为是MFS胸主动脉瘤的核心发病机制,但近些年来的研究逐渐揭示了其他信号通路在MFS中的作用。本文将从经典TGF-β以及Notch、一氧化氮(NO)等相关信号通路、表观遗传学及药物基因治疗等多方面最新研究的成果综述MFS的分子机制,为MFS的预防和治疗提供新的思路。

组织蛋白酶S抑制剂对兔血管平滑肌细胞凋亡的影响

目的研究组织蛋白酶S抑制剂对培养的兔血管平滑肌细胞凋亡的影响及其机制。方法获取兔主动脉组织，传代培养血管平滑肌细胞，将细胞分为对照组、单药组（血管紧张素Ⅱ）、联合组（组织蛋白酶S抑制剂＋血管紧张素Ⅱ）；采用流式细胞术和脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺II末端标记法（TUNEL）检测血管平滑肌细胞凋亡，蛋白质印迹法检测B细胞淋巴瘤基因．2蛋白、B细胞淋巴瘤基因-2相关蛋白X及半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-3的表达。结果①流式细胞术检查及TUNEL染色结果均显示，联合组血管平滑肌细胞晚期凋亡数量明显低于单药组；TUNEL染色10h和12h时点，单药组与联合组差异有统计学意义[10h：（23607±176）比（36058±269）个，12h：（29813±205）比（39146±263）个，均P〈0．05]；②蛋白质印迹检测结果显示，与单药组相比，联合组B细胞淋巴瘤基因－2相关蛋白X／B细胞淋巴瘤基因-2蛋白明显下降，组间差异有统计学意义（P〈0．05）；联合组半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶－3表达明显降低，组间差异有统计学意义（P〈0．05）。结论组织蛋白酶S抑制剂可能通过下调B细胞淋巴瘤基因－2相关蛋白X、半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-3表达减轻血管平滑肌细胞凋亡。

不同链长的神经酰胺与主动脉夹层术后心力衰竭关系相关研究

目的:探讨不同链长神经酰胺(Cer)与A型主动脉夹层患者术后发生心力衰竭的关系。方法:回顾性收集2018年9月至2018年12月,就诊于首都医科大学附属北京安贞医院A型主动脉夹层住院并进行手术治疗患者共31例。在Thermo TSQ QUANTIVA质谱仪上进行定量检测血浆神经酰胺水平,通过医院病例系统及电话联系患者确定术后30d是否发生心力衰竭,分为发生心力衰竭组9例和未发生心力衰竭组22例,分析两组患者之间不同链长神经酰胺的差异,使用SPSS、Stata软件进行数据分析。结果:结果表明,两组比较Cer(d18:1/16:0)(P=0.012)、Cer(d18:1/18:0)(P=0.008)及Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/20:0)(P=0.002)在两组间均存在差异。在校正混杂因素后,Cer(d18:1/18:0)/Cer(d18:1/20:0)水平与A型主动脉夹层术后30d内发生心力衰竭进行Logistic回归,(优势比为1.933, 95%CI:1.027~3.640, P=0.041)。结论:不同链长神经酰胺与A型主动脉夹层患者术后发生心力衰竭有关。

单磷酸腺苷活化蛋白激酶巨噬细胞特异性敲除降低早期高血压的实验研究

目的:研究巨噬细胞单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)通路对小鼠高血压及心脏结构功能的影响。方法:使用AMPKα1-loxP转基因小鼠杂交集落刺激因子受体的启动子驱动表达雌激素受体-Cre融合蛋白的转基因小鼠,构建他莫昔芬诱导特异性敲除巨噬细胞AMPK的转基因小鼠(Csf1r-Mer-iCre-Mer:PRKAA1fl/fl),取12只Cre阴性小鼠(WT)和10只Cre阳性小鼠(KO),腹腔注射他莫昔芬(20 mg/mL)连续5 d,袖套式血压探头测鼠尾血压,分为四组,WT对照组6只,KO对照组5只,行假手术;WT高血压组6只,KO高血压组5只,皮下埋植血管紧张素II(AngII)渗透性迷你泵刺激7 d诱导高血压,检测血压和超声心动指标后麻醉处死,心脏组织做石蜡切片和α-SMA免疫组化染色观察纤维化情况。结果:AngII刺激7 d WT鼠和KO鼠的收缩压显著升高[WT对照vs. WT高血压组,SBP(120.7±1.7)vs.(164.2±6.9) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),P=0.0001;KO对照vs.KO高血压组:SBP(104.6±6.3)vs.(143.9±2.9) mmHg,P=0.0005];LVEDD显著降低;左心室舒张末期后壁厚度、LVEF、心脏质量/体重比值和纤维化程度显著提高;α-SMA免疫组化染色差异不明显。结论:巨噬细胞特异性敲除AMPK可降低早期高血压状态下的血压水平,但对心脏功能和纤维化程度的影响不明显。

妊娠合并主动脉夹层的临床及遗传学分析

目的对临床表型疑似马凡综合征的5例妊娠期女性进行基因检测,鉴定其致病突变基因,辅助临床诊断和监控妊娠合并急性主动脉夹层(AAD)的发展。方法分析2016年1月至2022年1月期间由外院转诊至北京安贞医院的5例妊娠合并AAD患者的临床资料。遗传学分析采用全外显子测序,利用一代测序对突变位点进行验证。结果5名体征疑似马凡综合征的患者在妊娠早期进行了全外显子测序。全外显子测序鉴定出患者存在FBN1基因的罕见变异(FBN1 c.T7754C;FBN1 c.T7465C;FBN1 c.G2638A;FBN1 c.C6169T;FBN1 c.A7048T)。患者年龄为27~33岁,AAD的发病孕周为8~38周。5例患者均接受了主动脉置换手术,恢复佳。2例提前终止妊娠,3例新生儿发育健康。结论妊娠合并AAD发病凶险,针对临床疑似马凡综合征的孕妇,需要提前进行基因诊断,以便能早期识别致病原因,为早期预防和诊疗提供重要依据。

全球血脂异常流行病学现状

动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)为主的心血管疾病[如缺血性心脏病(ischemic heart disease,IHD)和缺血性脑卒中等]是全球死亡的首位原因。循环中的低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)升高和富含三酰甘油脂蛋白携带的残余胆固醇升高,是世界范围内血脂异常的主要类型,同时也是ASCVD最重要的危险因素之一[1]。

一例马凡综合征家系患者的临床表现及遗传学分析

目的:通过对1例超声心动图表现为主动脉夹层、二尖瓣前叶脱垂并有主动脉夹层家族史的马凡综合征患者进行基因检测,明确其可能的致病变异基因,为临床诊断及遗传咨询提供理论依据。方法:对先证者行全外显子测序,利用生物信息学方法分析遗传性主动脉瘤相关基因,依据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南鉴定候选致病突变;收集患者家系成员共计11人样本,利用Sanger测序对患者及家系成员的候选致病位点进行检测。结果:高通量测序结果提示患者携带原纤维蛋白1基因(FBN1)(NM_000138.5)c.7412delC杂合变异,位于60号外显子,Sanger测序结果表明该变异在家系内与疾病共分离。该位点为移码突变;依据ACMG指南,该变异为致病性变异[致病变异分类非常强(PVS1)+中等证据2(PM2)+辅助证据1(PP1)]。结论:该马凡综合征家系的致病原因为FBN1基因的c.7412delC突变,本研究为该家系的分子诊断、分子分型及后续遗传咨询及治疗选择提供了理论依据,丰富了中国马凡综合征患者FBN1基因的变异谱。

64层螺旋CT冠状动脉成像评价可疑冠心病患者预后

目的探讨64层螺旋CT冠状动脉成像（64-CTCA）判断可疑冠心病患者预后的价值。方法收集1092例接受64-CTCA检查的患者,分析其CTA结果,评估影响患者预后的危险因素。随访终点事件包括心源性死亡、心肌梗死、不稳定型心绞痛以及住院接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉搭桥术（CABG）、溶栓治疗。结果 39例患者失访,14例患者因图像质量较差、不能用于评价而被排除。平均随访（22.74±7.27）个月。764例检查正常者中,1例死亡,4例发生心脏事件;174例冠状动脉狭窄〈50%患者中,7例发生心脏事件;101例冠状动脉狭窄≥50%患者中,4例死亡,62例发生心脏事件;三者年事件发生率分别为0.65%,4.02%和65.35%。冠状动脉狭窄程度、狭窄位置及斑块类型均为影响预后的危险因素（HR=14.586,95%CI=8.751~24.313;HR=2.624,95%CI=2.275~3.027;HR=1.648,95%CI=1.204~2.257;P均〈0.001）。结论 64-CTCA能够为可疑冠心病患者提供预后参考信息,64-CTCA检查正常者预后较好。