视质量为生命 把患者当亲人 获奖质量管理模式——扬子江药业质量风险管控模式

药品是治病救人的特殊商品,与国家战略和民生福祉息息相关。如何确保药品安全有效、质量可控?在第三届中国质量奖及提名奖获奖组织和个人媒体对话会上,扬子江药业集团有限公司(以下简称扬子江药业)董事长徐镜人从质量文化开始,分享了扬子江药业质量风险管控模式。

扬子江药业的计量管理和控制

扬子江药业集团是一家产学研相结合、科工贸一体化的大型医药企业集团。集团全部生产厂房和剂型均已通过国家GMP认证．拥有年提取中药材万吨级的中药提取生产基地。扬子江药业集团于1997年通过“国家完善计量检测体系确认”，并于2002年复审再次取得“国家完善计量检测体系合格企业”称号。笔者结合企业实施完善计量检测体系的开展情况，谈谈关于药品生产企业的计量管理和控制的体会，以此和同行交流。

深化药业公司内部审计 提高经济效益

随着药品行业的不断发展以及经济形势的日趋严峻,药业公司要在激烈的市场竞争中占据强有力的竞争优势,就必须从自身做起,建立健全公司内部控制制度,不断深化和加强公司的内部审计,从降低产品成本入手,开源节流,不断提高公司的经济效益。

新会计准则视野下的医药上市公司财务管理刍议

本文立足于2007年全面实施的新会计准则,探讨新会计准则如何影响到医药企业财务管理以及在此背景下医药公司如何构架新型企业财务管理体系,以期为医药上市公司提升企业财务管理水平、为准医药上市公司提供范例奠定基础。

基于体外溶出评价方法对硝苯地平缓释片(Ι)一致性评价研究

建立硝苯地平缓释片(Ⅰ)体外溶出评价方法,以原研制剂为参比,评价本公司一致性研究前后的自研制剂(以下简称自制1、自制2),为质量一致性提供依据。选取0.3%吐温80的不同pH值(pH值1.0,pH值4.0,pH值6.8,水)溶液为溶出介质,采用高效液相色谱法考察0.25,0.5,1,2,3,10,12 h的释放度,从而建立体外溶出曲线方法,并进行了方法学验证,最后采用相似因子法(f_(2))将自研制剂与参比进行比较。结果表明,建立的本品体外溶出曲线方法的专属性、线性、精密度、准确度、滤膜吸附、溶液稳定性各项指标均符合要求;自制1与参比溶出行为不一致且f_(2)小于50,调整处方工艺后,自制2与参比体外溶出行为一致,且f_(2)均大于50。本品建立的体外溶出评价方法准确可靠,自制1与参比体外溶出不一致;自制2与参比溶出曲线相似,体外溶出一致。

达格列净片的制备及体内外评价

目的为达格列净仿制药的研发提供参考。方法制备达格列净片自制制剂,考察自制制剂的崩解时限、溶出曲线。分别选择30名健康受试者开展空腹及餐后生物等效性试验,比较自制制剂与参比制剂的体内药代动力学参数[最大血药浓度(Cmax)、血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-t和AUC0-∞)],计算上述参数的几何均数比(T/R)的90%置信区间(90%CI),判定2种制剂在人体内是否生物等效。结果自制制剂与参比制剂在4种溶出介质中的溶出量相当,15 min内溶出量均大于85%。空腹和餐后状态下,自制制剂与参比制剂的Cmax,AUC0-t,AUC0-∞的T/R(90%CI)相似,且均在80.00%~125.00%等效区间内。结论达格列净片自制制剂与参比制剂的体内外溶出行为一致,具有生物等效性,可用于大规模生产。

雷诺嗪缓释片剂量倾泻方法学建立与验证

目的建立雷诺嗪缓释片剂量倾泻的测定方法。方法采用高效液相色谱法,色谱条件:以Agilent ZORBAX Extend C_(18)(100 mm×4.6 mm,3.5μm)为色谱柱,以pH 5.0的乙酸钠缓冲液-乙腈(体积比60∶40)为流动相,流速为1.0 mL·min^(-1),检测波长为272 nm,柱温为40℃,进样量为5μL。溶出条件:以900 mL浓度为0.1 mol·L^(-1)盐酸溶液、含体积分数为5%乙醇的0.1 mol·L^(-1)盐酸溶液、含体积分数20%乙醇的0.1 mol·L^(-1)盐酸溶液、含体积分数40%乙醇的0.1 mol·L^(-1)盐酸溶液为溶出介质,溶出温度为(37±0.5)℃,转速为50 r·min^(-1),桨法,分别经15、30、45、60、75、90、105、120 min,取续滤液进行考察。通过系统适用性、专属性、精密度、线性和范围、滤膜吸附、准确度、溶液稳定性等试验研究,对雷诺嗪缓释片的剂量倾泻方法进行验证。结果该方法学验证结果良好,各介质条件下,雷诺嗪在质量浓度为0.01~1.10 mg·mL^(-1)浓度范围内精密度、准确度、线性良好,供试品溶液在72 h内稳定。结论本方法能准确测定雷诺嗪缓释片的剂量倾泻。

LC-MS/MS测定Beagle犬血浆中地文拉法辛浓度及其药动学研究

建立LC-MS/MS测定Beagle犬血浆中地文拉法辛的方法,研究多规格琥珀酸地文拉法辛缓释片的药动学。使用安捷伦Extend-C18(4.6 mm×150 mm,5μm)色谱柱,柱温为室温,流动相为10.0 mmol/L乙酸铵水溶液(含0.2%的甲酸)(A)-甲醇(B),流速为1.0 mL·min-1。采用电喷雾离子源(ESI+)结合多重反应检测模式(MRM)进行检测,地文拉法辛、内标(O-地文拉法辛-d10)的检测离子对分别为m/z 264.3→58.1、m/z 274.3→58.1。方法学研究显示,Beagle犬血浆中地文拉法辛的线性范围为0.500~500 ng·mL^(-1)(r=0.9982,定量下限为0.500 ng·mL^(-1)),质控样品批内精密度CV≤6.64%,批间精密度CV≤4.99%,准确度相对偏差为-8.00%~8.89%,地文拉法辛在多种条件下稳定性结果RSD均<15.0%。建立的检测方法灵敏、操作步骤简单、科学可靠,适用于比格犬血浆中地文拉法辛的检测。

离子色谱法测定清洁验证中残留物硫酸根离子的含量

为验证清洁操作完成后,硫酸镁钠钾口服用浓溶液在生产设备表面的残留量是否低于残留限度,文章通过离子色谱法来测定残留物中硫酸根离子的含量。以Dionex IonPacTM AS11-HC柱为色谱柱,Dionex IonPacTM AG11-HC柱为保护柱,以20 mmol/L氢氧化钾溶液为淋洗液,流速为1.0m L/min,进样体积为10μL,抑制器为ADRS 600(4 mm),抑制电流为50 m A。硫酸根离子质量浓度在0.03~149.18μg/mL范围内线性关系良好(r=1.00,n=7),定量限浓度为0.030μg/mL,检测限质量浓度为0.0072μg/mL,各材料平板的取样回收率均大于70%,S_(RSD)值低于20%。该检测方法操作便捷、结果准确、灵敏度高、专属性强,适用于对生产设备清洁验证中残留物硫酸根离子的快速定量分析。

仿制药盐酸达拉他韦片与原研药DAKLINZA^(®)体外溶出一致性评价研究

目的建立盐酸达拉他韦片溶出方法,考察自制制剂与原研药DAKLINZA®在多种溶出介质中的溶出相似性,为该品种的仿制药研发提供参考。方法采用桨法,分别以pH1.0盐酸、pH4.5醋酸盐、pH6.8磷酸盐缓冲液(含0.15%苄泽35)为溶出介质,采用高效液相色谱法检测盐酸达拉他韦片,应用系统的方法学,对自制制剂与参比制剂溶出曲线相似性进行验证。结果所建立的溶出方法线性、准确度良好,自制制剂与参比制剂在pH1.0盐酸介质中15min时,溶出度均大于85%;在pH4.5醋酸盐、pH6.8磷酸盐缓冲液(含0.15%苄泽35)介质中,溶出曲线f2值均大于50,说明二者溶出具有相似性。结论自制制剂与参比制剂在多种溶出介质中溶出相似,说明二者体外溶出一致。

基于硝苯地平控释片体外研究预测制剂的生物等效性

目的基于对硝苯地平控释片自制的放大样品与参比制剂的溶出结果,通过药物溶出度及渗透速率测试系统预测体内外的一致性。方法首先,对比研究了自制硝苯地平控释片与参比制剂(拜新同)的溶出曲线;再采用MacroFlux型药物溶出度及渗透速率测试系统测定了硝苯地平控释片在空腹小肠模拟液(pH6.5)中的渗透速率以及渗透量;对比研究了参比制剂与受试制剂的释放与吸收过程。结果自制硝苯地平控释片在4种溶出介质中的溶出行为与参比制剂相似,药物体外溶出度—渗透速率测试结果显示,受试制剂溶出速率以及渗透速率均与参比制剂接近,最终与参比制剂生物等效。结论硝苯地平控释片结合体外溶出和药物溶出度及渗透速率测试系统的结果,可以快速预测评价受试制剂的生物等效性情况,为仿制药在人体的生物等效性评价提供了有力的技术支撑。

老化对格列吡嗪控释片中丙酮残留、体外释放和生物等效性的影响

目的考察了不同老化工艺对格列吡嗪控释片丙酮残留、释放曲线及人体内生物等效性的影响。方法采用气相色谱法测定丙酮残留,考察不同老化工艺对丙酮的去除效率的影响;采用高效液相色谱法检测溶出曲线,考察自研制剂的体外释放情况并与参比制剂进行释放曲线相似因子f_(2)比较。采用随机、开放、单剂量、两周期双交叉实验设计,对比自制样品与参比制剂的在人体内的生物等效性情况。结果当老化温度为50℃、相对湿度为65%时,丙酮去除的效率最高,能在24小时或更短时间内使得丙酮残留量符合标准要求,又能达到与参比制剂在体外释放行为一致,体内关键药代动力学参数一致。结论该老化方法操作简单,能满足自制样品与参比制剂质量与疗效的一致。

高效液相色谱法测定富马酸丙酚替诺福韦片的有关物质

目的建立测定富马酸丙酚替诺福韦片有关物质的高效液相色谱法。方法以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的Agilent poroshell 120 EC-C_(18)色谱柱(4.6 mm×100 mm,2.7μm);以20 mmol·L^(-1)磷酸二氢钾溶液(用氢氧化钾调节pH至6.5)-甲醇(体积比90∶10)为流动相A,甲醇为流动相B,梯度洗脱;在流速0.9 mL·min^(-1)、检测波长260 nm、柱温45℃、进样量5μL、进样盘温度6℃的检测条件下,使用加校正因子的自身对照法计算有关物质含量。结果各杂质之间及杂质与主峰间分离度良好;在相应浓度范围内线性关系良好(r=1.000);回收率为95.9%~100.5%,RSD为1.2%~5.8%;重复性与中间精密度良好;考察不同的检测波长、柱温、初始流动相比例、流速、流动相pH值及色谱柱,方法耐用性良好。结论所建立的方法专属性强、灵敏度高、重复性好,为富马酸丙酚替诺福韦片处方筛选及质量控制提供了有效的方法依据。

我国药品上市许可持有人(MAH)制度实施路径问卷调研与结果分析

目的:对我国药品上市许可持有人(MAH)制度实施过程中的关键问题及解决思路进行业内调研,为提出完善我国MAH制度实施路径的建议提供支持。方法:结合对我国MAH制度相关法规和实施过程中关键问题的梳理,以及对欧盟、美国、日本等国家和地区MAH监管体系的深入研究,提取了法规、监管制度及责任赔偿方面的关键问题,设计调研问卷,以医药行业专业人员为目标调研对象开展定向调研,并对调查结果进行分析。结果与结论:调研结果表明,多数调研对象对我国MAH制度在药品全生命周期各环节落地实施过程中的关键问题与解决思路有一定共识,同时也反映出部分关键问题的解决思路仍需要进一步探索。

基于多组分含量分析和指纹图谱的生稻芽质量评价研究

基于HPLC进行多成分含量测定和指纹图谱技术,结合化学模式识别法对生稻芽的质量水平进行评价,为生稻芽后续深入研究与开发提供依据。采用HPLC法建立18批不同批次生稻芽指纹图谱,通过对照品指认出生稻芽中3种主要酚酸类成分,并测定了样品中3种酚酸的含量。通过中药色谱指纹图谱相似度评价系统(2012版)和IBM SPSS Statistics 23进行相似度评价、聚类分析、主成分分析和因子载荷分析。18批生稻芽指纹图谱共标定了6个共有峰,指认的3个共有峰为香草酸、对香豆酸和阿魏酸,指纹图谱相似度范围为0.868~0.995,具有较好的一致性。样品中香草酸、对香豆酸和阿魏酸含量分别为16.70~54.10μg·g^(-1)、27.00~49.54μg·g^(-1)、23.09~50.81μg·g^(-1)。聚类分析将样品分为3类,18批样品中16批聚为一类,来自浙江杭州(S14)、浙江杭州(S17)的样品分别聚为一类,主成分分析用两个主成分进行综合评价,综合得分大于1的前2位分别为S14、S17,18批样品中3种酚酸成分的总含量与主成分分析综合得分存在明显的相关性。建立的生稻芽质量评价方法操作简便、结果可靠,香草酸、对香豆酸和阿魏酸3个主要酚酸可以作为生稻芽质量评价的指标性成分。

HPLC法同时测定富马酸伏诺拉生中富马酸和马来酸

建立一种可同时检测富马酸伏诺拉生中富马酸与马来酸含量的高效液相分析方法。C_(8)色谱柱,以0.05 mol/L磷酸二氢钾缓冲液-甲醇(体积比95∶5)为流动相A、乙腈为流动相B,梯度洗脱。富马酸在50%~150%浓度水平范围内线性关系良好,定量下限为0.7491μg/mL;马来酸在LOQ~200%浓度水平范围内线性关系良好,定量下限为0.4100μg/mL;精密度试验中12份供试品溶液的RSD均小于2.0%。方法精密度及耐用性良好,且简单灵敏,可用于同时检测富马酸伏诺拉生中富马酸与马来酸的含量。

胡黄连苷-Ⅰ和胡黄连苷-Ⅱ研究进展

胡黄连苷-Ⅰ和胡黄连苷-Ⅱ为中药胡黄连的主要活性成分,国内外学者对其进行了多方面的研究。该文从胡黄连苷-Ⅰ和胡黄连苷-Ⅱ在植物中的组织分布规律、生物合成途径、生物活性和药代动力学等方面的研究进展进行了综述,并对其今后的研究发展进行了展望。

替格瑞洛原料药粒径对其片剂体外溶出行为的影响

目的:研究替格瑞洛原料药粒径对其片剂体外溶出行为的影响。方法:取替格瑞洛原料药及其经粉碎不同时间(15、30、40、60 s)后得到的不同粒径的粉末A、B、C、D、E,以湿法制粒法制备成片剂;采用紫外分光光度法在300 nm波长处测定上述各自制片在60 min内的体外累积溶出度(以0.2%聚山梨酯溶液为溶出介质,桨法),并以原研片为参比制剂,用相似因子(f2)法比较5种自制片与原研片体外溶出行为的相似性。结果:粉末A、B、C、D、E的d(0.9)分别为69.181、40.778、24.805、12.611、3.083μm,f2值分别为27.77、36.79、50.06、67.68、79.99。结论:替格瑞洛原料药粒径越小,所制片剂溶出行为越接近原研片。原料药经粉碎后可显著提高替格瑞洛片的体外溶出度。为获得与原研片生物等效的制剂,建议替格瑞洛原料药粉末粒径分布宜控制在d(0.9)≤20μm。

替加环素的合成研究

目的替加环素的合成。方法以盐酸米诺环素为原料,经硝化、还原、成盐酸盐、亲核取代反应合成目标化合物。结果优化了各步反应条件,并通过醋酸异丙酯打浆有效的去除差向异构体。替加环素总收率达42.2%,纯度达99.87%,差向异构体小于0.1%。结论本研究为替加环素的工业化生产提供了较为合理的工艺路线,也能得到高质量的产品,为其工业化生产提供了理论和实验依据。

奥美沙坦酯合成路线图解

奥美沙坦酯（olmesartan medoxomil，1），化学名为4-（1-羟基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2’-（1H-四唑-5-基）联苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基酯，是由日本Sankyo公司研发的-种AT-受体拮抗剂，2002年5月美国FDA批准用于治疗高血压。本品对不同程度的高血压降压作用均较好，患者耐受性好。