他达拉非杂质的合成

目的为了加强对他达拉非原料药及其中间体的质量控制,合成4个新型他达拉非的杂质。方法以(1R,3R)-1-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1,2,3,4-四氢-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐为起始原料,经水解、Boc酸酐保护、苄酯保护反应,再经酸催化脱除保护基和异构化制得关键中间体6a、6b,该中间体分别经酰化、氢化脱苄反应合成杂质Ⅰ_1、Ⅰ_2;Ⅰ_1、Ⅰ_2经亲核取代反应制得杂质Ⅱ_1、Ⅱ_2。结果与结论合成的4种杂质及其中间体的结构经NMR、MS谱确证,4种杂质的纯度达到96%以上,可作为他达拉非质量控制的杂质对照品。