饮食模式对大鼠糖尿病早期肾脏病变的影响及其机制

目的:使用不同饮食模式联合链脲佐菌素(STZ)诱导建立大鼠糖尿病模型,确认模型结果并探索饮食模式对大鼠糖尿病早期肾脏病变的影响及其可能的机制。方法:将147只SD大鼠分别以正常饮食(维持饲料且自由摄食,n=25)、控制饮食(维持饲料但减量20%,n=25)和高脂饮食(高脂饲料且自由摄食,n=97)分组喂养后注射低剂量STZ,以空腹血糖是否达到糖尿病造模标准再分为未成模大鼠和成模大鼠,追踪动物的摄食、饮水和体重,通过组织病理学分析各组大鼠肾脏病变,采集各阶段的血浆样品并检测内源性代谢产物进而开展代谢组学分析。结果:不同饮食模式联合低剂量STZ可不同程度诱发大鼠糖尿病早期肾脏病变,主要表现为肾小管空泡变性,累及部分近曲小管和远曲小管。高脂饮食组的糖尿病成模率(89.2%)和肾脏病变率均最高(造模前期7/10,造模后期57/59),控制饮食组肾脏病变率最低(造模前期0/12,造模后期3/13)。相比正常饮食组,控制饮食组能量代谢和糖异生作用有关的代谢产物[如L-肉毒碱,不饱和脂肪酸二十四碳四烯酸(24:4n-6),氨基酸及其衍生物L-胱硫醚、4-氯-L-苏氨酸、L-酪氨酸等]有显著差异(P<0.05)。结论:高脂饮食可促进大鼠糖尿病及其肾脏病变的发生和发展;适当限制饮食量可促进大鼠的能量代谢和糖异生作用,有利于减轻大鼠糖尿病早期肾脏病变。

罗沙司他共晶的合成、表征与理化性质研究

肾性贫血药物罗沙司他是在中国本土孵化、率先在中国获批的新药。利用溶液结晶法制备了罗沙司他-烟酰胺共晶(RDXT-N)、罗沙司他-肉桂酰胺共晶(RDXT-C)、罗沙司他-苯甲酰胺共晶(RDXT-B)以及罗沙司他-脯氨酸共晶(RDXT-P)四种共晶,并通过X射线粉末衍射(XRD)、差示扫描量热仪(DSC)、热重分析(TGA)、傅里叶变换红外光谱仪(FTIR)和核磁共振氢谱分析法(1H NMR)来表征四种共晶。对罗沙司他四个共晶的固有溶出速率、溶解度和稳定性等性质进行了研究。固有溶出速率实验表明,在pH 4.5缓冲介质中这四个共晶的溶出速率均快于罗沙司他晶型A,其中罗沙司他-肉桂酰胺共晶的溶出速率最快,接近罗沙司他晶型A的10倍。平衡溶解度实验表明,在纯水中37℃条件下溶解度最大是罗沙司他-脯氨酸共晶,是晶型A的5.3倍。影响因素稳定性实验证明,罗沙司他-肉桂酰胺共晶和罗沙司他-烟酰胺共晶有着良好的湿热稳定性和光稳定性。因此,这些罗沙司他共晶可以为新剂型设计提供选择方案。

大鼠2型糖尿病模型的肾损伤及其代谢组学研究

目的:使用高脂饮食联合链脲佐菌素(STZ)诱导建立大鼠2型糖尿病模型,应用病理学、生物化学、代谢组学等方法确认模型结果,探索2型糖尿病肾损伤的发病机制,研究肾损伤早期进程并探索可能的特异性生物标记物。方法:SD大鼠随机分成正常饮食组和高脂饮食组建模,实验结束后根据肾脏的组织病理学程度分组比较各类代谢相关指标。将血浆样品前处理后使用高效液相-四极杆飞行时间质谱(HPLC-QTOF/MS)检测内源性代谢产物,采用主成分分析(PCA)、正交偏最小二乘法判别分析(OPLS-DA)等模型筛选潜在的生物标记物,并通过MetaboAnalyst 4.0对关键的代谢产物进行代谢通路分析。结果:根据肾小管空泡样变程度将肾小管病变分级后,病变程度与血糖、三酰甘油、尿素和肝胆固醇呈正相关,而与血总蛋白和肝三酰甘油大体为负相关。代谢组学结果表明,与病变程度强相关的代谢产物包括色氨酸、亚油酸、溶血性磷脂酰乙醇胺(LysoPE)、磷脂酰胆碱(PC)等。其中亚油酸作为诊断轻度病变及重度病变指标的灵敏度及特异性最理想,而LysoPE(0∶0/18∶0)、色氨酸、代谢物188.069 5和PC(O-16∶0/0∶0)次之。结论:LysoPE (0∶0/18∶0)及亚油酸在模型整个阶段并在轻度及重度病变组间存在明显的差异,可能是大鼠2型糖尿病模型早期诊断及其肾损伤病变程度的生物标记物。亚油酸代谢可能是最为关键的一条代谢通路,值得后续深入研究。

新型Venetoclax四氢吡喃衍生物的合成

以1-Boc-3-氮杂环丁酮和甲基三苯基溴化磷为起始原料,经Wittig反应、加成环化、脱卤、羰基还原、成醚、哌嗪取代、苯甲酸甲酯衍生物取代、水解、磺胺缩合、脱Boc和四氢吡喃取代反应,合成了一个新型的含四元螺环胺四氢吡喃结构的磺胺类Venetoclax衍生物,总产率22%,其结构经^1H NMR和HR-MS(ESI)表征。

Bcl-2蛋白及其相关药物的研究进展

细胞凋亡是程序性细胞死亡的普遍形式,当发生改变时,会引起人类许多疾病。Bcl-2和相关蛋白是一种调节细胞凋亡的分子家族,与许多人类疾病特别是癌症的发生有密切的关系。针对Bcl-2靶点的相关药物中,Venetoclax已经上市,AT-101、BCL-201等已进入临床研究阶段。

新型Venetoclax哌嗪衍生物的合成

以溴乙酸乙酯和苄胺为起始原料,经氨基化、氨基酸缩合、环化、还原、脱苄基、苯甲酸甲酯衍生物取代、氯苯衍生物取代、水解、磺胺缩合和吡喃氨基化反应,合成了一个新型的含螺环哌嗪结构的磺胺类Venetoclax衍生物,总收率3.4%,其结构经^1H NMR和HR-MS(ESI)表征。

磷酰胺酯前药策略及ProTide技术在药物研发中的应用与进展

总结了磷酰胺酯前药策略和Pro Tide技术在抗病毒和癌症药物研究领域的发展历史和进展,对核苷磷酰胺酯前药的合成、立体选择性构建手性核苷磷酰胺酯前药合成方法的最新突破以及其在新药研究中的应用做了述评,指出Pro Tide技术对新药设计与结构修饰改造,包括挖掘老药新用等方面值得学习借鉴和推广.

“重磅炸弹”新药合成与工艺绿色化

通过评述CDK4/6抑制剂帕博昔布、丙肝NS3/4A蛋白酶抑制剂司美匹韦和NS5A抑制剂Elbasvir等"重磅炸弹"新药合成及工艺过程,对其中工艺研究的重点难点和瓶颈反应进行全面分析,揭示关键反应的优化以及分离纯化节点的选择实施,是整个工艺绿色化的重点。同时对手性相转移催化技术、酶催化方法和SFC分离技术等绿色手段在合成工艺中的应用进行了案例解析。总结出一些基本的工艺特点和规律,最后展望了工艺绿色化的一些新前沿、新亮点。

简捷有效合成多肽渗透促进剂前体8-氨基辛酸的新方法

以己二酸单甲酯(2)作为起始原料,经酰氯化、Nenitzescu反应得6-氧代-8-氯辛酸甲酯(4),4经取代、缩合得(E)-8-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-6-(2-甲苯磺酰肼亚基)辛酸甲酯(6),6经过还原、肼解及水解反应,得8-氨基辛酸(1),该化合物是合成渗透增强剂N-[8-(2-羟基苯甲酰基)-氨基]辛酸钠(SNAC)的重要起始物。1的新合成路线总收率为58.9%(以2计),纯度99.83%。该工艺条件温和,原料经济易得,操作简单,具有良好的产业化前景。

药效基团和C—H活化导向基团功能转换在药物研发中的应用

通过实例介绍分析药效基团和C—H活化导向基团的功能作用以及功能转换在药物研发中的应用,归纳总结出许多药效基团,如含氮芳香化合物、氰基、羧基、磺酰胺基等,是理想的C—H活化导向基团,在药物合成的后续阶段引入C—H活化官能团将大大简化并有效提高发现新药的可能性.评述了这个新思维及C—H活化合成方法的最新突破以及其在新药研究中的应用,最后列举了药效基团作为C—H活化导向基团进行药物合成的工业化实例,相信这一新发展将推动药物发明与创新,使药物合成与工艺更趋环境友好.

磷酸依米他韦联合索磷布韦治疗慢性丙型肝炎病毒感染的有效性和安全性

目的评估100 mg或200 mg磷酸依米他韦与索磷布韦联合给药12周在基因1型、非肝硬化、初治或以干扰素为基础经治失败的慢性丙型肝炎患者中的抗病毒活性和安全性。方法本研究为多中心、随机、平行、开放、连续给药的Ⅱ期临床试验。采用区组随机方法,以"初治"或"经治"为分层因素,按1∶1比例将患者随机分配到磷酸依米他韦100 mg+索磷布韦400 mg组(100 mg组)或磷酸依米他韦200 mg+索磷布韦400 mg组(200 mg组)中,连续给药12周,停药观察24周。测定受试者HCV RNA水平,对于接受研究药物治疗但未实现持续病毒应答(sustained virological response,SVR)的受试者,监测并说明HCV耐药病毒株的比例及变化情况。研究期间通过监测不良事件、体格检查、安全性实验室检查、12-导联心电图,以及生命体征来评价安全性和耐受性。主要终点是停药后12周时的持续病毒学应答(SVR12)率。分类变量使用描述性统计量,连续变量使用8个要素描述性统计量;采用描述统计法并按照HCV基因亚型及治疗组进行总结;安全性数据都采用描述统计法并按照治疗组进行总结。结果2017年7月31日至2018年9月26日共筛选174例受试者,成功入组129例受试者,127例完成研究。100 mg组64例,200 mg组65例。129例受试者中18.6%是经治患者,所有受试者HCV基因型均为1b型。127例(98.4%)受试者在治疗结束后12周时HCV RNA均低于定量下限[95%可信区间(confidence interval,CI):94.51%~99.81%],其中100 mg组63例(98.40%,95%CI:91.60%~99.96%),200 mg组64例(98.50%,95%CI:91.72%~99.96%),组间差异无统计学意义(χ^2=0.000 2,P=0.989 2)。初治患者105例(98.10%)获得SVR12(95%CI:93.29%~99.77%),经治患者24例(100.00%)获得SVR12(95%CI:85.75%~100.00%)。试验过程中未发生治疗期间病毒学失败(包括突破、反弹和疗效不佳)、治疗结束后复发等情况。基线Sanger测序结果显示,HCV NS5A的Y93位点仅见Y93H/Y或Y93H突变,其总发生率为11.6%(15/129),L31位点仅见L31M突变,其发生率为1.6%(2/129),未见同时存在Y93和L31位点的突变;HCV NS5B基因未见S282位点突变。共100例(77.5%)受试者发生不良事件,未发生与研究相关的≥3级的不良事件或严重不良事件,未出现受试者因为不良事件而终止治疗或导致死亡的情况。结论磷酸依米他韦100 mg或200 mg与索磷布韦400 mg联合给药12周对基因1b型、非肝硬化、初治或以干扰素为基础经治失败的慢性丙型肝炎患者具有良好的疗效和安全性。

精准医疗时代下小分子靶向药物的机遇与挑战

创新与突破是新药研发永恒不变的主题,如何满足急需的、生死攸关的和未被满足的临床需求是广大药学科研工作者必须面对的一个大挑战。回顾2022年,生物医药领域发生了众多里程碑式的突破。美国FDA共批准了37款新药,其中有20多款为首创(first-in-class,FIC)新药,近60%的比例创下了近年来的新高。多款新药因其创新性及突出的临床价值获得了FDA一项或多项临床审批加速的资格认定。

评估磷酸依米他韦胶囊分别与索磷布韦片、奥美拉唑镁肠溶片、瑞舒伐他汀钙片药物-药物相互作用

目的评价磷酸依米他韦胶囊分别与索磷布韦片、奥美拉唑镁肠溶片、瑞舒伐他汀钙片在健康受试者中的药物-药物相互作用及联合用药的耐受性。方法试验1(磷酸依米他韦胶囊与索磷布韦片)采用随机、开放、连续给药设计,纳入28例受试者随机分为2组。试验2(磷酸依米他韦胶囊与奥美拉唑镁肠溶片)采用非随机、开放设计,纳入42例受试者分为3组。试验3(磷酸依米他韦胶囊与瑞舒伐他汀钙片)采用开放设计,纳入14例受试者。采用验证过的液相色谱串联质谱分析方法(LC-MS/MS)检测依米他韦、索磷布韦及其主要代谢产物GS-331007、奥美拉唑、瑞舒伐他汀的血药浓度,采用Phoenix WinNonlin软件计算药代动力学参数。结果(1)试验1中,单药和联合给药后,索磷布韦Cmax和AUC0-tau几何平均值比值(GMR)的90%CI为152.0%(118.0%~197.0%)和230.0%(184.0%~287.0%),与索磷布韦单药比较,分别增加了52.0%和130.0%;GS-331007 Cmax GMR的90%CI为74.0%(67.5%~81.2%),与索磷布韦单药比较,降低了26.0%。(2)试验2中,同时给药、间隔4 h给药、间隔12 h给药,依米他韦单药和联合给药后Cmax GMR的90%CI分别为68.9%(44.5%~106.7%)、64.0%(43.8%~93.6%)和56.4%(38.9%~81.9%);AUC0-t GMR的90%CI分别为68.6%(46.5%~101.2%)、68.3%(47.6%~98.0%)和60.5%(41.8%~87.5%),与依米他韦单药比较,Cmax和AUC0-t分别降低31.1%和31.4%、36.0%和31.7%、43.6%和39.5%。(3)试验3中,单药和联合给药后,瑞舒伐他汀Cmax和AUC0-72 GMR的90%CI分别为172.4%(153.6%~193.5%)和158.0%(144.3%~172.9%),与瑞舒伐他汀单药比较,分别升高了72.4%和58.0%。试验期间均未发生严重不良事件和导致退出试验的不良事件。结论磷酸依米他韦胶囊与索磷布韦片、奥美拉唑镁肠溶片、瑞舒伐他汀钙片均存在药物相互作用。