全基因组关联分析对银屑病遗传学研究的启示

银屑病是一种常见的免疫异常性增殖性皮肤病。临床特征为皮肤表面履盖大量厚实的鳞屑性斑片。虽然已有大量家族性研究资料表明银屑病的发病存在着遗传因素,但是该病的遗传模式至今尚不清楚。大量研究表明:复杂性疾病的遗传学研究除了MHC的一些位点的相关结果比较恒定外,绝大多数的研究结果变异较大。全基因组关联分析(genome-wide association study,GWAS)是一种对全基因组范围内的常见遗传变异(单核苷酸多态性和拷贝数变异)进行总体关联分析的方法,在全基因组范围内进行整体研究,能够一次性对疾病进行轮廓性概览,适用于包括银屑病在内的复杂疾病的研究。运用全基因组关联分析对银屑病进行的三个研究,刊登在今年2月的《自然-遗传学》杂志,结果发现了几个银屑病的遗传学易感位点,提示在免疫学和其它领域的几个信号通路可能参与了该病的发病机制。无论是以往的关联研究还是现在的全基因组关联分析研究,均提示银屑病与涉及人类免疫性疾病的免疫反应的MHC位点(如HLA-Cw6和其他MHC变异位点)紧密相关。还有两个与银屑病高度相关的与炎症反应密切关联的非MHC基因(IL-12B和IL23R),也在银屑病的发病机制中起着重要作用。最近运用抗IL-12p40的生物制剂有效治疗银屑病的临床试验,进一步证实了IL-12/23在银屑病病理生理过程中关键作用。在中国人群中进行了银屑病易感基因的GWAS研究发现:位于1q21上的晚期角质化包膜(late cornified envelope,LCE)基因簇中LCE3A和LCE3D的区域异常与银屑病显著性相关。与此同时,国际上另一个研究小组对西班牙、荷兰、意大利和美国人群中进行的银屑病易感基因的GWAS研究发现,LCE基因簇中LCE3B和LCE3C区域的缺失与银屑病显著性相关。这些相互独立的研究有力地证实LCE基因参与银屑病的发病。到目前为止,虽然已经有了一些针对某些基因的有效靶向治疗手段,但是将诸如LCE等基因用于未来的靶向性治疗,可能更有意义。对LCE基因认识的不断深化,不仅有利于对新的药物靶位的确定,而且对治疗的个体化也有着十分重要的意义。为了阐明银屑病的内在发病机制,未来我们亟需对更大样本的研究,以及其他易感基因位点的鉴定及其下游的功能研究;同时可以预见,利用全基因组关联分析发现的银屑病的易感基因以及其后续的深入研究,将对阐明银屑病发病机制、疾病预警、临床诊断及新药开发起到决定性的作用。

FCGR2A基因多态性与汉族人系统性红斑狼疮易感性关联分析

目的研究FCGR2A基因多态性与汉族人系统性红斑狼疮(SLE)易感性的相关性。方法利用Illumina 610-Quad芯片在590例SLE患者和1135例正常对照中进行全基因组关联分析,选取芯片上覆盖FCGR2A基因的单核苷酸多态性(SNP)分型数据,用Plink1.03软件进行统计分析。结果FCGR2A基因上分型成功的5个SNPs(rs1801274、rs4657039、rs6696854、rs10800309和rs511278)等位基因频率在病例组和对照组之间的差异无统计学意义(P>0.05)。结论FCGR2A基因多态性可能与汉族人SLE易感性无关联。

HapMap计划掀起人类研究复杂疾病易感基因的浪潮

全基因组关联分析研究(GWAS)能精确揭示影响人民健康的重大疾病的易感性,从而阐明这些重大疾病的遗传学发病机制,是目前科学界公认的最为有效的重大疾病研究方法,被《科学》杂志评选为2007年世界十大科学进展之首。正是由于GWAS的兴起,掀起了人类基因组计划研究复杂疾病易感基因的浪潮。值得一提的是安徽医科大学皮肤病研究所已建立了目前国际上最为先进的GWAS平台,有关常见复杂疾病——银屑病易感基因的GWAS成果,已在国际顶级学术杂志《自然遗传》(Nat Genet,2009)上发表。本期以专题形式刊登的复杂疾病关联研究系列论文,均是前期GWAS的主要参与者,虽然报道的结果中有部分阴性结果,但对于后续的复杂疾病遗传易感性研究将起到重要的启示和借鉴作用。这些研究成果将会为复杂疾病的机制研究明确方向,为疾病预防、诊断和治疗提供新的契机,为优化的个体化诊断、治疗奠定了坚实的基础。