食管癌转化医学研究的理解和思考

转化医学作为一种强调临床与基础相结合的新概念,得到了高度关注,转化医学杂志、各种转化医学研究中心也应运而生。基础医学研究和临床应用的关系犹如骏马和鞭子的关系,前者就像一匹骏马,后者就像一根鞭子;临床上发现的难以解释的现象和提出的问题就是基础医学研究的目标;临床实践过程中不断＂发现和提出＂问题,而基础研究不停地＂回答＂这些问题,从而促进医疗事业的发展和进步,这一过程就是转化医学的核心。尽管＂食管癌转化医学研究＂这一名词较早未明确阐述,但过去食管癌研究已有许多典型的转化医学的例子,

食管癌“环境-遗传-基因互作”组学研究:核黄素、核黄素转运基因2和NOTCH1-P53-Rb互作关系

本研究组利用全基因组关联分析和全基因组外显子测序技术发现核黄素转运基因2（riboflavin transporter gene 2,RFT2;又称C20orf54、SLC52A2、RFVT3）是食管鳞状细胞癌（简称鳞癌）重要易感基因^（[1]）,NOTCH1基因突变是食管癌变的重要分子事件^（[2]）。这些发现引发学者对RFT2和NOTCH1与肿瘤发生和发展的关系进行深入研究。

测序时代食管癌甲基化研究

食管癌变是由原癌基因活化和抑癌基因失活或缺失等遗传和表观遗传改变参与的多阶段演进过程。越来越多的研究提示,除了遗传改变外,表观遗传学修饰特别是DNA甲基化,是人类肿瘤的常见分子改变之一。食管癌组织以及癌变组织中肿瘤抑制基因启动子发生甲基化并非罕见,且DNA甲基化和癌患者的预后以及放射治疗和化学治疗敏感性相关,提示DNA甲基化在食管癌变过程中起着重要作用。本文着重讨论食管癌组织和食管癌前病变中的表观遗传学改变,同时探讨基因甲基化在食管癌变检测、指导预后等方面的潜在可能性。

食管鳞状细胞癌C20orf54基因多态性与吸烟、饮酒及体质量指数的相关性研究

目的探讨食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)C20orf54基因多态性rs13042395位点与吸烟、饮酒、体质量指数的相关性。方法选取7 673例患者和11 013例正常者C20orf54基因多态性rs13042395位点基因分型资料(基因分型采用sequenom芯片)。比较各组间基因型和等位基因频率的分布。结果病例组与对照组间C20orf54基因多态性rs13042395位点基因型和等位基因频率分布,差异具有统计学意义(P<0.05),C20orf54T等位基因降低ESCC患病风险(P=1.21E-11,OR=0.86,95%CI=0.82～0.90)。C20orf54基因多态性位点rs13042395在吸烟/不吸烟、饮酒/不饮酒及各级BMI人群中未观察到与ESCC的相关性。结论 C20orf54基因多态性、rs13042395遗传多态性与ESCC的易感性相关,与吸烟、饮酒、体质量指数无明显相关性。

社区食管癌病人延续照护方案研究

[目的]探索社区食管癌病人延续照护方案的建立。[方法]通过查阅相关文献,根据食管癌高发区医院及社区卫生服务中心关于食管癌的护理实践经验,充分考虑专家意见,与病人需要结合,设计延续照护方案。[结果]构建出适合豫北食管癌高发区的"医院-社区-家庭"三位一体的食管癌病人延续照护方案,确立了延续照护方案应用效果的评价指标。[结论]延续照护方案的建立对于实现社区食管癌病人的个性化护理,提高其生活质量具有重要意义。

同一个体食管和贲门癌旁不典型增生组织p53和PCNA蛋白表达的研究

目的:探讨同一个体食管鳞状上皮不典型增生(EDYS)和贲门腺上皮不典型增生(GDYS)组织中p53和细胞核增殖抗原(PCNA)表达特征及其意义。方法:采用免疫组化ABC法分析河南食管癌高发区38例同一个体同时发生EDYS和GDYS组织中p53和PCNA蛋白表达。结果:p53在EDYS组织中阳性率为73.0%(27/37),明显高于GDYS组织中的40.5%(15/37),P<0.01;表达有明显一致性为62.2%(23/37),Kappa=0.304,P<0.05。PCNA在EDYS组织中的阳性率为89.5%(34/38),略高于GDYS组织中的81.6%(31/38),P>0.05;表达有明显一致性为86.8%(33/38),Kappa=0.475,P<0.01。结论:p53和PCNA在同一个体EDYS和GDYS组织中存在较高的表达一致性改变,进一步提示食管鳞癌和贲门腺癌可能具有相似的发病因素和分子机制。

食管癌环境和遗传危险因素交互作用的分子基础和精准预防

食管癌是极具中国特色的疾病,在流行病学特征、组织学发生和发病危险因素等方面与西方发达国家人群存在巨大差异,中国很难借鉴西方食管癌研究成果,因此,攻克食管癌是中国科学家的责任和挑战。本文围绕中国人食管癌遗传高易感性(易感基因)及其与环境致癌因素的交互作用、食管鳞状上皮癌变多阶段演进的分子机理这两个问题,结合这些领域的研究进展做一简要阐述。

食管癌患者肿瘤最长径与浸润深度和淋巴结转移的关系及其对生存期的影响

目的探讨16 370例食管癌患者肿瘤最长径与浸润程度和淋巴结转移的关系及对生存期的影响。方法通过入户或者电话问卷调查及生存随访,核查食管癌患者信息,采用卡方检验、秩和检验、Spearman相关分析、Kaplan-Meier生存曲线,Log rank检验和Cox生存分析模型,回顾性分析1995—2011年太行高发区普查食管癌患者肿瘤最长径与浸润程度(T分期)和淋巴结转移的关系及其对生存期的影响。结果 (1)随着浸润程度加深,肿瘤最长径依次增长(P<0.001);肿瘤最长径<3 cm的患者淋巴结转移阳性率明显低于≥3 cm的患者(P<0.001);肿瘤最长径与浸润程度及淋巴结阳性转移率正相关(RT=0.379,RN=0.213,P<0.001);(2)肿瘤最长径≥3 cm患者生存期明显差于<3 cm患者(P<0.001)。多因素分析提示,肿瘤最长径、性别、诊断年龄、浸润程度、淋巴结转移、大体类型、分化程度、肿瘤部位均是影响患者生存期的独立因素(P<0.05)。结论随着肿瘤最长径增长、浸润程度加深,淋巴结转移阳性率明显升高;食管癌肿瘤长径是影响食管癌患者生存期的独立因素。

1058例食管良性肿瘤临床病理特征

目的:探讨食管良性肿瘤临床病理特征。方法:1 058例食管良性肿瘤均来自1973年1月至2015年1月郑州大学第一附属医院河南省食管癌重点开放实验室50万例食管和贲门癌生物样本和临床信息数据库。采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。结果:本组50万例数据库中,临床病理信息完整的食管肿瘤患者共249 246例,食管良性肿瘤占0.42%(1058/249 246),其中男性544例,年龄(50±11)岁;女性514例,年龄(52±11)岁。在组织病理学诊断的10种良性肿瘤中食管平滑肌瘤最常见为84.50%(894/1 058),其次为乳头状瘤6.90%(73/1 058),腺瘤最少为0.38%(4/1 058)。平滑肌瘤、间质瘤、神经纤维瘤以男性为主;脂肪瘤、颗粒细胞瘤、神经鞘瘤和血管瘤以女性为主。此外,本组发现的5例错构瘤全部发生于女性。以发生率≥50%为易发标准,青年男性易发食管良性瘤依次为平滑肌瘤和间质瘤,而青年女性依次为颗粒细胞瘤和脂肪瘤;老年男性依次为乳头状瘤、间质瘤和平滑肌瘤;老年女性依次为神经鞘瘤、乳头状瘤、平滑肌瘤、间质瘤和错构瘤;此外,男性脂肪瘤、血管瘤、神经纤维瘤和腺瘤,女性神经纤维瘤均发生在老年;不同年龄良性肿瘤总体发生率(P=0.034)和平滑肌瘤发生率(P=0.004)差异均具有统计学意义。本组平滑肌瘤、乳头状瘤、间质瘤和神经鞘瘤好发部位以中段为主,脂肪瘤以下段为主。本组良性肿瘤治疗以单纯手术为主为57.54%(492/855),其次为内镜下切除38.01%(325/855)和其他为4.45%(38/855)。结论:食管良性肿瘤发生率低,组织类型较多,且不同性别和年龄患者易发类型明显不同,肿瘤组织类型不同,好发部位不同,手术及内镜治疗为主要治疗方式。

高、低发区食管癌患者淋巴结转移及其影响因素与生存期的关系

目的探讨高、低发区食管癌患者淋巴结转移影响因素及其对生存期的影响,并对新版食管癌TNM分期进行评价。方法通过入户或电话问卷调查进行生存随访,采用卡方检验、二元Logistic回归,Kaplan-Meier生存曲线和Log rank检验及Cox生存分析模型,分析高、低发区食管癌患者淋巴结转移影响因素及与生存期的关系。结果淋巴结转移阳性食管癌患者(n=5 621)的生存期明显低于转移阴性患者(n=7 945)(P=1.9E-162),N1、N2和N3级食管癌患者生存期依次明显降低(P=4.2E-20)。在淋巴结转移阳性率上,高发区患者明显高于低发区(P=1.4E-5),但生存期却优于低发区(P=1.7E-39);青年食管癌患者(≤50岁)略高于中老年患者(>50岁)(P=0.003),而生存期显著优于中老年患者(P=2.3E-31);下段食管癌显著高于中段和上段(P=8.6E-24),而生存期则明显优于中段和上段(P=0.03)。多因素分析,高低发区、性别、诊断年龄、肿瘤部位、分化和浸润程度是影响食管癌患者淋巴结转移和生存期的独立因素,N1、N2和N3级患者生存期差的风险值依次升高(HRN1=1.8,HRN2=2.5,HRN3=2.7)。结论淋巴结转移阳性患者生存期显著差于转移阴性的患者;随着淋巴结转移个数增多,食管癌患者生存期明显降低;高发区患者整体生存期优于低发区患者。

性别对高、低发区食管癌患者生存期的影响

目的加深对食管癌关键预后影响因素的了解。方法通过入户或电话问卷调查及生存随访,采用卡方检验、Kaplan-Meier生存曲线和Log rank检验及Cox生存分析模型,分析1973—2011年间5 999例女性和9 918例男性食管癌患者的生存差异及主要影响因素。结果女性患者生存期显著高于男性(P=5.8E-25)。男性患者淋巴结转移率高于女性患者(P=2.7E-12),且T3、T4检出率明显高于女性患者,但是女性患者Tis、T1和T2检出率高于男性(P=1.2E-14);男、女性患者肿瘤分化程度相似(P=0.66)。根据TNM分期进行早、中、晚期分类,女性早期癌患者比例高于男性(13.9%vs.10.8%,P=3.8E-9),而中晚期患者的比例低于男性(86.1%vs.89.2%,P=3.8E-9)。多因素Cox回归分析提示,女性为食管癌预后生存期长的保护因素,而淋巴结转移阳性和浸润程度(T)加深为危险因素。结论女性患者生存期明显长于男性患者且为食管癌预后独立影响因素(保护因素);女性患者淋巴结转移和浸润程度(T3、T4)均低于男性检出率,是影响食管癌预后的独立危险因素。

淋巴结切除总数及阳性转移个数对贲门癌患者术后生存期的影响

目的:探讨贲门癌手术切除淋巴结总数及阳性转移个数对患者术后生存的影响。方法:通过问卷调查、入户和(或)电话随访及住院病理结果核查,采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,Log-rank检验比较单纯手术治疗的1955例贲门癌患者不同淋巴结切除总数和不同阳性转移个数的生存期。结果:1386例淋巴结转移阳性的患者中,淋巴结切除数目为1～3枚,4～6枚,7～9枚,≥10枚时,中位生存期分别为30、35、39和63个月,Log-rank检验,χ2=20.626,P<0.001。569例淋巴结转移阴性的患者中,淋巴结切除数目为1～2枚,3～4枚,5～6枚,≥7枚时,中位生存期分别为156、168、212和202个月,Log-rank检验,χ2=5.077,P=0.166。阳性淋巴结转移个数为1枚、2枚、3枚和大于3枚时,中位生存期分别为48、41、36和27个月,Log-rank检验,χ2=25.771,P<0.001。结论:淋巴结切除总数的增加可延长患者术后生存期;阳性转移个数多可缩短患者术后生存期。

贲门癌瘤体最长直径与临床病理特征的关系及其对患者生存期的影响

目的探讨贲门癌瘤体最长直径(maximum tumor diameter,MTD)与浸润程度、淋巴结转移和分化程度的关系及其对患者生存期的影响,为贲门癌临床病理TNM分期提供依据。方法测量4826例手术治疗的贲门癌患者MTD,分析MTD与肿瘤浸润程度、淋巴结转移和分化程度的关系;对其中1 756例患者进行入户问卷调查、和(或)电话随访,采用Kaplan-Meier法计算其生存期并绘制生存曲线,Log rank检验分析组间生存期的差异,Cox比例风险回归模型分析MTD对患者生存期的影响。结果 4 826例贲门癌患者平均MTD为(5.6±2.3)cm,MTD中位数为5.0 cm(0.5~18.0 cm)。依MTD长度,将贲门癌患者分为四组(MTD【3 cm、3~6 cm、≥6~9 cm、≥9 cm)。随MTD增长,患者淋巴结转移阳性率明显升高(r=0.254,P【0.05),浸润程度逐渐加深(r=0.102,P【0.05),癌细胞分化程度变差(r=0.069,P【0.05);5年生存率明显降低(P【0.05)。特别需要指出的是,随MTD增长,淋巴结转移阴性组患者5年生存率也明显降低。Cox多因素生存分析发现,MTD、淋巴结转移、浸润程度和分化程度是影响贲门癌患者预后的独立因素。结论贲门癌MTD与淋巴结转移、肿瘤细胞浸润程度和分化程度密切相关;是影响贲门癌患者预后的独立因素。

青中老年贲门癌患者生存期影响因素分析

目的通过比较青、中、老年贲门癌患者临床特征,探讨影响贲门癌患者术后生存期的相关因素。方法按【50,≥50~70,≥70年龄段,将贲门癌患者分为青、中和老年组,采用卡方检验、Kaplan-Meier生存曲线和Log rank检验及Cox生存分析模型,分析贲门癌患者的生存期影响因素。结果 (1)5 000例贲门癌患者,青、中及老年组患者分别占6.1%(n=303)、75.0%(n=3 751)、18.9%(n=946);全组中男女性别比例为:3.1:1,在青、中和老年组分别为2.3:1、3.0:1、3.7:1(P【0.05);(2)青年组低分化肿瘤明显高于中老年组(P【0.05),淋巴结转移阳性率均高于中老年组(P【0.05),浸润程度T3+T4患者较中年组高,而较老年组低(P【0.05),Ⅱ~Ⅳ期患者所占比例高于中老年组(P【0.05);(3)青、中和老年组中位生存期分别为5.1年、4.4年和3.5年,青、中年组患者生存期均优于老年组(P【0.05)。结论贲门癌患者生存期与年龄、性别、淋巴结转移个数、浸润程度、TNM分期、分化程度有关,其中年龄、浸润程度和淋巴结转移个数为影响预后的独立因素;青年贲门癌患者肿瘤恶性程度较中老年组高,但生存期优于老年。

环境和遗传因素交互作用对食管癌发生的影响

食管癌显著的地域性分布差异造成明显的高、低发区,提示环境因素对食管癌发生有重要影响。食管癌流行病学的另一特征是明显的家族聚集现象,食管癌家族史阳性患者约占40%,进一步提示遗传因素在食管癌发生中有重要作用。很显然,阐明环境和遗传因素交互作用对食管癌发生和发展的影响,对食管癌高危人群预警、早期发现和个体化防治具有重要的理论意义和临床应用价值。作者就这一领域研究的新进展、理解和思考作简要讨论。

家族史、BMI、吸烟、饮酒与贲门癌发病风险及预后的关系

目的:探讨家族史、BMI、吸烟、饮酒与贲门癌发病风险及预后的关系。方法:采用问卷调查记录16605例贲门癌患者和26053例非癌就诊者的家族史、吸烟、饮酒情况,并测量其身高和体质量。对贲门癌患者中电话或住址明确的2000例进行电话或入户随访,以死亡或搬迁为随访中止事件。生存分析及死亡风险评估采用Kaplan-Meier法和Cox模型。结果:家族史阳性明显增加贲门癌的发病风险(P<0.001,OR=2.012,95%CI=1.874～2.160);不同BMI患癌风险有较大差异,低体质量组的患癌风险是正常组的近4倍(OR=3.864,95%CI=3.459～4.317),超重组的患癌风险低于正常组(OR=0.323,95%CI=0.293～0.357);吸烟明显提升贲门癌的发病风险(P<0.001,OR=1.979,95%CI=1.785～2.194),而饮酒对贲门癌发病风险的影响较小(P<0.001,OR=0.749,95%CI=0.678～0.827)。家族史阳性患者生存期优于阴性者(P=0.010,RR=0.677,95%CI=0.502～0.912)。结论:家族史阳性、吸烟和低体质量均提示较高的贲门癌发病风险,而饮酒的作用较弱;家族史阳性可能是贲门癌患者预后较好的独立影响因素。

手术切除淋巴结数和转移淋巴结数对食管鳞状细胞癌患者生存期的影响

目的:探讨食管癌手术切除淋巴结数和转移数对生存期的影响。方法:通过问卷调查和(或)电话随访,收集1976年至2002年来自于食管癌高发区、单纯行手术治疗的食管鳞状细胞癌患者的淋巴结切除数量、转移数及生存状况资料,随访共1573例,随访期均超过10a,评估淋巴结切除数量和转移数量对预后的影响。结果:将1573例按淋巴结切除数1～6、7～12、≥13枚分组,3组的Kaplan-Meier生存曲线差异有统计学意义(χ2=15.379,P<0.001);将1573例按淋巴结转移数0、1～2、3～6、≥7枚分组,4组Kaplan-Meier生存曲线差异亦有统计学意义(χ2=180.182,P<0.001)。Cox回归模型分析结果显示,在校正了性别、浸润深度、分化程度等因素后,淋巴结切除数量增加仍是预后的保护性因素,淋巴结转移数量增加则会明显降低生存期(P<0.001)。结论:淋巴结转移数量增加是食管鳞状细胞癌患者预后差的主要因素,术中淋巴结切除数量增加是改善预后的主要因素。

家族史阳性食管癌组织中hMSH2和PTEN蛋白的表达

目的:探讨家族史阳性和阴性食管癌患者癌组织中hMSH2和PTEN蛋白的表达变化与食管癌遗传易感性的关系。方法:采用免疫组化ABC法检测河南省食管癌高发区64例食管癌患者(家族史阳性31例)手术切除标本癌组织、癌旁组织中hMSH2和PTEN蛋白表达情况。结果:家族史阳性食管癌患者hMSH2蛋白阳性表达率为55%(17/31),低于家族史阴性患者的82%(27/33)(P<0.05)。家族史阳性和阴性患者PTEN蛋白阳性表达率分别为42%(13/31)和21%(7/33),差异无统计学意义(P>0.05)。结论:hMSH2表达异常与食管癌高易感性密切相关,而PTEN蛋白表达与食管癌遗传易感性无相关性。

吸烟、饮酒、体质量指数和食管鳞状细胞癌发病风险分析

目的探讨吸烟、饮酒、体重指数与食管鳞状细胞癌(esophageal squamous carcinoma,ESCC)发病风险的关系。方法采用流行病学调查的病例-对照研究方法,病例组4 229例均经组织病理学确诊,对照组4 133例均经内镜检查排除了早期ESCC和其他上消化道肿瘤,全部调查资料输入EXCEL表中,进行统计分析。结果吸烟、饮酒与ESCC发生无明显关联;经性别、诊断年龄、高低发区、家族史等因素调整后Logistic回归分析表明,低体重(I级BMI)人群ESCC发病风险高于正常体重者(II级BMI)(P<0.05,OR=4.87,95%CI=4.09～5.82);超重及肥胖(III+IV级BMI)人群ESCC的发病风险低于正常体重者(II级BMI)(P<0.05,OR=0.32,95%CI=0.28～0.37)。结论 ESCC的发生与吸烟、饮酒无关,与体重指数有关,低体重可能增加ESCC患病风险。

食管癌高/低发区1975～2011年42082例食管鳞状细胞癌患者年龄、性别和家族史分析

目的比较食管癌高/低发区1975～2011年食管鳞状细胞癌患者年龄、性别和家族史的变化。方法通过大规模现场入户流调和问卷调查及住院病例复核等方法收集患者信息,记录食管癌高/低发区1975～2011年42 082例食管鳞状细胞癌患者年龄、性别和家族史,并根据病例首次确诊的时间分布,将患者分为3组:Ⅰ组(1975～1989年),Ⅱ组(1990～1999年),Ⅲ组(2000～2011年)。采用卡方检验分析各组间的差异。结果对42 082例食管鳞状细胞癌患者的资料分析显示:食管癌发病男性多于女性(性别比1.6:1),50～59岁年龄组发病率最高(占38%),食管癌家族史阳性率为31%(13 173/42 030);高发区患者31 664例,其中男性18 708(平均年龄58岁±9岁),女性12 956(平均年龄58岁±9岁);低发区患者10 232例,其中男性6 886(平均年龄59岁±9岁),女性3 346(平均年龄60岁±9岁)。3个组别间由远及近男性患者所占比例逐步升高(χ2=9.945,P<0.05),老年患者比例逐步升高(χ2=1 546.984,P<0.05),低发区患者比例逐步升高(χ2=285.084,P<0.05),而家族史阳性率有降低趋势(χ2=42.990,P<0.05);Ⅰ组患者随着不同年龄段的增高,其家族史阳性率逐步降低(χ2=108.665,P<0.05);Ⅱ和Ⅲ组患者50岁以后均随着不同年龄段的增高,其女性患者比例逐步升高(χ2=13.369,P<0.05;χ2=68.849,P<0.05)、家族史阳性率逐渐降低(χ2=125.394,P<0.05;χ2=66.849,P<0.05)。结论食管鳞癌在三十余年的变迁中,其男性、老年患者比例逐步增多,提示食管癌发病仍以男性为主,且有老龄化趋势;50岁以后随着不同年龄段的增高,其女性患者比例逐步升高,提示体内激素水平的差异可能是食管鳞癌男女发病率差异的原因之一。