不同剂量万古霉素对慢性心力衰竭大鼠心功能、 肾功能及神经内分泌因子的影响及其血药浓度变化

目的探讨不同剂量万古霉素对慢性心力衰竭(CHF)大鼠心功能、肾功能及神经内分泌因子的影响及其血药浓度变化。方法取12只大鼠作为假手术组。取60只大鼠建立CHF模型,将55只造模成功的大鼠随机分为CHF组(11只)、低剂量万古霉素组(11只)、中剂量万古霉素组(11只)、高剂量万古霉素组(11只)及药物对照组(11只)。分别给予低剂量万古霉素组、中剂量万古霉素组、高剂量万古霉素组大鼠经尾部注射25 mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg的万古霉素,给予药物对照组大鼠卡托普利灌胃,给予假手术组和CHF组大鼠等体积生理盐水灌胃。检测各组大鼠心功能指标[左心室舒张末期内径(LVEDD)、收缩末期内径(LVESD)、左心室射血分数(LVEF)和左室短轴缩短率(LVFS)]、肾功能指标[血清肌酐、血清尿素氮和24 h尿蛋白(UP24)]、神经内分泌因子[血清血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮和心钠素]水平;采用HE染色观察各组大鼠心肌组织、肾组织的病理学变化;采用Western blot检测各组大鼠心肌组织AngⅡ、醛固酮和心钠素的蛋白表达水平;采用吸波面积法检测不同剂量万古霉素组的血药浓度。结果(1)与假手术组相比,CHF组大鼠的LVEDD、LVESD、血清肌酐水平、血清尿素氮水平和UP24水平均升高,LVEF、LVFS均降低(均P<0.05);与CHF组相比,各剂量万古霉素组大鼠的LVEDD、LVESD、血清肌酐水平、血清尿素氮水平和UP24水平均降低,LVEF、LVFS均升高(均P<0.05),除肾功能指标外,其余指标总体上均呈剂量依赖性变化。(2)HE染色结果显示,CHF组大鼠心肌细胞水肿,细胞浆染色加深,细胞体积缩小,可见空泡;肾小球间质增加,肾间质增宽。各药物干预组大鼠的心肌组织和肾脏组织损伤均有所减轻,其中高剂量万古霉素和药物对照组大鼠心肌损伤的改善最为显著,中剂量万古霉素组及药物对照组大鼠肾组织损伤的改善最为显著。(3)与假手术组相比,CHF组大鼠血清AngⅡ、醛固酮和心钠素水平,以及心肌组织AngⅡ、醛固酮和心钠素蛋白表达水平均升高(均P<0.05);与CHF组相比,各剂量万古霉素组大鼠血清AngⅡ、醛固酮和心钠素水平,以及心肌组织AngⅡ、醛固酮和心钠素蛋白表达水平均降低(均P<0.05),总体上呈剂量依赖性变化。(4)万古霉素血药浓度分析结果显示,低剂量万古霉素组的血药浓度在用药后48 h时达到峰值(8.16 mg/L),在用药后96 h时血药浓度为0;中剂量万古霉素组的血药浓度在用药后52 h时达到峰值(12.63 mg/L),在用药后144 h时血药浓度为0;高剂量万古霉素组的血药浓度在用药后72 h达到峰值(16.30 mg/L),在用药后96 h、122 h及148 h时血药浓度较稳定。结论不同剂量万古霉素均可改善CHF大鼠的心功能与肾功能指标,其作用机制可能与抑制神经内分泌因子AngⅡ、醛固酮和心钠素的表达水平有关;高剂量(100 mg/kg)万古霉素对CHF大鼠的心功能和心肌组织损伤的改善作用最佳,且血药浓度更为稳定,但对肾脏有一定损伤;中剂量(50 mg/kg)万古霉素对CHF大鼠的肾功能的改善作用最佳。