吡格列酮治疗β1肾上腺素能受体自身抗体诱导的大鼠室性心律失常的作用和电生理机制研究

目的:探讨吡格列酮对β1肾上腺素能受体自身抗体(β1AAb)诱导的大鼠室性心律失常治疗作用及电生理机制。方法:将48只SD大鼠按随机数字表法等分为四组:对照组(佐剂注射)、β1AAb组[β1肾上腺素能受体细胞外第二环功能表位肽段(β1AR-ECLⅡ)配以佐剂背部多点注射进行主动免疫,2 mg/(kg·次)]、吡格列酮组[与β1AAb组同等主动免疫8周后,吡格列酮灌胃2周,4 mg/(kg·d)]、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ特异性抑制剂GW9662组[与β1AAb组同等主动免疫8周后吡格列酮灌胃+GW9662腹腔注射2周,其中吡格列酮予以4 mg/(kg·d),GW9662予以1 mg/(kg·d)]。每2周Powerlab多通道生理仪记录心电图,取血。基线和第10周记录超声心动图,10周后进行心电生理、组织病理、免疫组化染色及电镜检查。结果:相较于对照组,β1AAb组室性心律失常诱发率较高、心室有效不应期(VERP)缩短、激动-恢复间期(ARI)延长;左心室射血分数(LVEF)和左心室短轴缩短率(LVFS)低;葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)和肉碱棕榈酰转移酶1a(CPT1a)阳性染色面积占比较低;线粒体形态异常及网络损伤明显,P均<0.05。而吡格列酮组较β1AAb组,室性心律失常诱发率降低、VERP延长、ARI缩短;LVEF和LVFS恢复;GLUT1和CPT1a阳性染色面积占比增加;线粒体形态异常及网络损伤改善,P均<0.05。GW9662组较吡格列酮组室性心律失常诱发率较高、VERP缩短、ARI延长;LVEF和LVFS较低;GLUT1和CPT1a阳性染色面积占比低;线粒体形态异常及网络损伤未恢复,P均<0.05。结论:吡格列酮可降低β1AAb诱导的室性心律失常,改善心室电传导和激动恢复时间异质性;并可在组织病理水平缓解β1AAb所致心室重塑,并伴随心室肌糖脂转运通道蛋白的上调和受损线粒体网络的修复。

β_(1)肾上腺素受体自身抗体激活对心室空间电生理特性的影响及其干预研究

目的室性心律失常的发生与β_(1)肾上腺素受体自身抗体(β_(1)AAbs)有关。本研究旨在探讨β_(1)AAbs对大鼠心室空间电生理特性的作用及干预效果。方法将30只6~8周龄雄性SD大鼠(体重180~220 g)随机分为3组(每组n=10):对照组、β_(1)AAbs组和比索洛尔组。在0、2、4、6周经背部多点注射β_(1)肾上腺素受体第二细胞外环抗原肽建立主动免疫室性心律失常易感模型。测定不同时间节点的血清β_(1)AAbs水平验证模型。在心室不同区域测量电生理参数心室有效不应期、有效不应期离散度、传导速度和传导异质性。马松染色检测心室组织不同区域的纤维化水平。结果与对照组相比,β_(1)AAbs组与比索洛尔组自第2~8周β_(1)AAbs水平显著增高(P<0.05)。与对照组和比索洛尔组相比,β_(1)AAbs组的心率显著增加,RR间期、QT间期和QTc间期明显缩短(P<0.05);不同区域心室有效不应期均明显缩短,有效不应期离散度显著增加(P<0.05),不同区域传导速度减慢、传导异质性增加(P<0.05),不同部位胶原容积百分比明显升高(P<0.05),以上参数改变在中间部最为明显,均可被比索洛尔逆转(P<0.05)。结论β_(1)AAbs可增加心室空间电生理特性改变,其潜在机制可能与不同区域纤维化程度有关,比索洛尔具有潜在治疗价值。

心脏植入电子装置的现状与挑战

随着技术的进步和改进,儿童心脏植入电子装置的应用逐渐普及和成熟。相较成人,儿童心脏植入电子装置植入量少。为应对儿童生长发育需求,心脏植入电子装置植入难度大,适应症相对狭窄,选择适当的脉冲发生器、起搏位点对儿童来说至关重要。经静脉心内膜电极植入,是目前主导的起搏植入方式。但需面临起搏系统及囊袋感染、静脉闭塞、三尖瓣返流等并发症。近年新兴的无导线技术、皮下植入技术、远程监测系统持续为临床提供治疗思路。

靶向调节哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路对心力衰竭小鼠调节性T细胞/辅助性T细胞17免疫自稳失衡的影响

目的:探究哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的拮抗剂雷帕霉素(RAPA)调节mTOR信号通路对心力衰竭(心衰)小鼠调节性T细胞(Treg)/辅助性T细胞17(Th17)免疫自稳失衡的影响。方法:选用34只健康C57BL/6小鼠,采用冠状动脉左前降支结扎术构建心肌梗死后心衰小鼠模型。按随机数字表法将其随机分为假手术组、心衰组、低剂量RAPA组(RAPAL组)、中剂量RAPA组(RAPAM组)、高剂量RAPA组(RAPAH组),除心梗后心衰造模手术过程中死亡4只,最终每组6只小鼠。假手术组采取同样手术操作但不结扎。采用尾静脉给药的方式,RAPAL组、RAPAM组、RAPAH组的给药剂量分别为1、2、4 mg/(kg·d),其余组尾静脉注射等量生理盐水,持续干预4周。超声心动图检测小鼠心脏结构和功能;苏木素-伊红(HE)染色观察心肌组织病理形态;天狼星红染色观察心肌纤维化程度;流式细胞技术检测外周血Treg、Th17水平;蛋白免疫印迹(Western blot)法检测心肌组织mTOR、磷酸化mTOR(p-mTOR)蛋白表达水平。结果:超声心动图检测发现,与假手术组相比,心衰组左心室射血分数(LVEF)、左心室短轴缩短率(LVFS)均显著降低(P均<0.01),左心室舒张末期容积(LVEDD)、左心室收缩末期容积(LVEDS)均显著升高(P均<0.05);RAPAL、RAPAM、RAPAH组LVEF、LVFS均显著高于心衰组(P均<0.05)。RAPAM、RAPAH组LVEDS均显著低于心衰组(P均<0.05)。HE染色、天狼星红染色发现,与假手术组相比,心衰组小鼠的心肌组织排列紊乱、断裂,心肌纤维化。与心衰组相比,RAPAL组、RAPAM组、RAPAH组小鼠的心肌组织排列紊乱、断裂,心肌纤维化等现象有所改善;流式细胞技术、Western blot法检测发现,与假手术组相比,心衰组小鼠外周血Treg百分比降低,Th17细胞百分比升高(P<0.01),Treg/Th17比值降低(P<0.01)、心肌组织p-mTOR蛋白表达水平差异无统计学意义(P>0.05)。与心衰组相比,RAPAL组、RAPAM组、RAPAH组小鼠的外周血Treg百分比均升高(P均<0.01),Th17细胞百分比均降低(P均<0.05),RAPAM组、RAPAH组的Treg/Th17比值均升高(P均<0.01),心肌组织p-mTOR蛋白表达水平均降低(P均<0.01)。结论:靶向抑制mTOR信号具有调节心衰小鼠Treg/Th17免疫自稳失衡,改善心肌纤维化及心功能的作用,其中高剂量RAPA的作用最显著。

抑制MAPK14通过减轻线粒体自噬改善AngⅡ诱导的心房颤动

目的探讨丝裂原激活蛋白激酶14(MAPK14)在血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的大鼠心房颤动(AF)中的作用及潜在机制。方法构建AngⅡ诱导的大鼠AF易感模型,使用SB203580抑制MAPK14的表达,采用彩色超声显像仪器评估左心房内径和左室射血分数等;电生理仪检测心房有效不应期、AF诱发率及AF平均持续时间等电生理指标;透射电镜观察线粒体结构;Masson染色检测左心房纤维化程度;免疫组织化学染色检测微管相关蛋白1轻链3表达;Western blot检测MAPK14、p-MAPK14和线粒体自噬标志parkin及P62的表达水平。结果与对照组相比,AngⅡ组大鼠心房组织中MAPK14和p-MAPK14表达上调(P均<0.005)。与AngⅡ组相比,抑制MAPK14能够改善AF诱发率及AF持续时间(P均<0.0005),并减轻大鼠心房组织的线粒体自噬(P均<0.05),且显著改善心脏和线粒体结构受损(P均<0.05)。结论抑制MAPK14可通过减轻线粒体自噬改善AngⅡ诱导的大鼠AF。

超声引导下起搏器植入构建犬慢性心力衰竭模型的方法

目的探讨超声引导下起搏器植入构建犬慢性心力衰竭(CHF)模型的方法。方法随机选择健康犬5只,在超声引导下,将人用起搏电极经颈外静脉植入右心室心尖部,连接人用起搏器后,将其放置在右侧颈部囊袋中,采用心室非同步起搏模式,180次/min(3 d),220次/min(3 d),250次/min(3周),输出电压4.0 V,脉宽0.5 ms。通过观察起搏前后犬的临床表现、超声心动图、血浆脑钠肽水平以及心脏形态学变化来评价犬CHF模型构建的成效。结果5只犬经右心室起搏4周后均出现食欲减退、呼吸困难、活动量减少等临床表现,超声心动图证实左室射血分数降低,酶联免疫吸附试验检测血浆脑钠肽水平升高,病理染色结果显示胶原纤维增多,透射电子显微镜结果显示心肌肌原纤维断裂、肌节损伤、Z线消失、线粒体溶解和破碎。结论采用超声引导经颈外静脉植入人用起搏器建立的犬CHF模型操作方便,成功率高,是一种安全高效的CHF模型构建方法。

心房能量代谢重塑和PPARγ靶向干预在心房颤动中的研究进展

心房颤动(房颤)是临床常见的心律失常,具有高死亡率和致残风险。心房重塑(电、结构重塑)与房颤发病密切相关。成熟心肌细胞向胎儿表型的转换、线粒体功能障碍和活性氧过载的细胞效应等生物学事件参与心房重塑。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是心肌细胞能量代谢调控的关键开关。对房颤能量重塑、心房肌细胞代谢紊乱调控机制的研究,特别是针对PPARγ介导的糖脂代谢表型转换的干预,可能成为房颤治疗的新策略。

电免疫学在心房颤动发病机制和诊疗策略中的研究进展

心房颤动(房颤)是临床上最常见的心律失常,严重影响患者生命健康及生活质量。目前房颤发生机制尚未完全阐明,研究表明免疫系统在房颤发生过程中被激活,参与心房重塑过程,并由此提出“电免疫学”的概念。现就免疫细胞电生理特性、免疫细胞与心肌细胞互作、免疫系统异常活动在房颤中的作用及机制进行系统综述。

钙结合和卷曲螺旋结构域2对血管紧张素Ⅱ诱导的房颤动物模型心房重构的影响及其机制

目的:探讨钙结合和卷曲螺旋结构域2(calcium binding and coiled-coil domain 2,CALCOCO_(2))在心房颤动(atrial fibrillation,AF)动物模型的表达及其逆转AF小鼠心房重构的作用及机制。方法:将12只大鼠及12只小鼠各随机分为2组(n=6):盐水对照组(saline组)和血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)诱导的AF组(Ang Ⅱ组)。利用Western blot及免疫组化检测CALCOCO_(2)在大、小鼠心房肌的表达。将另外24只小鼠按随机数字法均分为4组(n=6):saline-oeNC组、Ang Ⅱ-oeNC组、saline-oeCALCOCO_(2)组和Ang Ⅱ-oeCALCOCO_(2)组。利用腺相关病毒实现小鼠心肌CALCOCO_(2)过表达。经胸超声心动图和心内电生理检测小鼠心功能;Western blot和TUNEL染色评估CALCOCO_(2)对AF心肌细胞凋亡的影响;免疫组化评估CALCOCO_(2)对AF心房肌组织氧化应激[NADPH氧化酶2(NADPH oxidase 2,NOX2)和NOX4]及纤维化相关蛋白[I型胶原(collagen type I,Col I)、缝隙连接蛋白40(connexin 40,Cx40)和α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)]的调控作用。结果:Western blot及免疫组化结果显示,与saline组相比,Ang Ⅱ组大、小鼠心房肌CALCOCO_(2)水平显著降低(0.19±0.01 vs 0.32±0.03,0.37±0.10 vs 1.00±0.10,P<0.01)。心脏超声显示,与Ang Ⅱ-oeNC组相比,Ang Ⅱ-oeCALCOCO_(2)组小鼠左房内径显著缩小,AF持续时间显著缩短,射血分数显著提升(P<0.05)。TUNEL染色半定量分析显示,与Ang Ⅱ-oeNC组相比,Ang Ⅱ-oe-CALCOCO_(2)组小鼠心房肌细胞凋亡率显著降低(0.30±0.06 vs 0.61±0.03,P<0.01),这与BAX(1.94±0.34 vs 3.14±0.34)、cleaved caspase-3(2.19±0.41 vs 3.52±0.55)等凋亡相关蛋白的表达趋势一致(P<0.05)。免疫组化结果显示,与saline-oeNC组相比,Ang Ⅱ-oeNC组氧化应激相关蛋白NOX2和NOX4及纤维化相关蛋白Col I和α-SMA水平显著升高,Cx40水平显著降低,而在CALCOCO_(2)过表达后这些蛋白水平被显著逆转(P<0.05)。结论:CALCOCO_(2)过表达可通过抑制小鼠心房氧化应激、凋亡及纤维化来逆转AF心房电重构和结构重构。

肿瘤分子靶向治疗诱导心脏毒性的研究进展

分子靶向治疗的临床应用给肿瘤学领域带来了重大突破。尽管肿瘤分子靶向治疗所致心脏毒性普遍存在,但其对于医生和患者而言仍是一个巨大挑战。因此,肿瘤心脏病学领域在过去几年中有了显著的增长。本文综述酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂、蛋白酶体抑制剂及细胞疗法等分子靶向治疗诱导心脏毒性的研究进展。因此,对常见心血管毒性的早期预防及干预显得尤为重要。

48 h快速起搏对老龄犬心房病理性重构的影响

目的探讨48 h快速起搏对老龄犬心房病理性重构的影响。方法20只纯种比格犬根据年龄及是否行心内膜起搏分为成年窦性心律组、老龄窦性心律组、成年起搏组和老龄起搏组,模型构建成功后行电生理检查、心脏超声检查、心率变异性测定和透射电镜检测以明确快速起搏诱导的老龄犬心房病理性重构。结果老龄起搏组的PR间期明显延长(P<0.05),双侧心房和4条肺静脉的有效不应期显著缩短(P<0.05),心房颤动(房颤)诱发率明显提高(P<0.05),这些不稳定的心房电生理性质伴随左心房扩张、左心室收缩末期内径增大(P<0.05),以及心脏功能下降(P<0.05)。心率变异性分析显示相比于年龄增加,快速起搏将增加整体交感神经张力(P<0.05),减小副交感神经张力(P<0.05)。透射电镜显示增龄导致心房肌细胞肌节拉长,线粒体膜和嵴形态明显改变,老龄和高频起搏的双重作用加剧细胞骨架破坏和线粒体裂解。结论快速心房异位电活动显著加剧老龄犬心房电重构、结构重构表征,增加交感神经张力,加速心房肌节破坏和线粒体损伤,促进“房颤致房颤”的恶性循环。

三尖瓣反流与心房颤动的研究进展

三尖瓣反流(TR)和心房颤动(AF)是心血管疾病领域中两种常见且经常共存的心血管疾病。TR作为一种影响心脏三尖瓣正常功能的疾病,可导致心力衰竭等其他严重心血管并发症。AF作为最常见的心律失常之一,其发生增加了卒中、心力衰竭和心源性死亡等风险。它们可相互作用和/或加重,导致患者病情发生显著恶化。现综述TR导致AF的作用机制及其治疗策略等最新研究进展,以指导临床实践并改善患者预后。

心房和肺静脉机械牵张在慢性心力衰竭合并心房颤动中的作用与相关治疗的研究进展

心房颤动是心力衰竭患者最常见的心律失常之一。心力衰竭引发心房颤动的机制主要涉及炎症反应、血流动力学引起的机械牵张及离子通道的变化导致的电生理重塑等,其中机械牵张被认为是诱发心房颤动的关键因素之一。目前研究已证明,心力衰竭合并心房颤动的治疗往往存在复发率高和预后不佳等问题,因此,深入探究病因并寻找新的防治策略尤为重要。现主要综述心房和肺静脉机械牵张在慢性心力衰竭合并心房颤动患者病情发生、发展过程中的病理生理机制,探讨减少心房和肺静脉机械牵张在治疗及预后判断中的潜在作用。

心房颤动冷冻球囊消融术后诱发冠状动脉痉挛1例

冠状动脉(冠脉)痉挛是心外膜血管突然发生强烈的收缩,导致血管腔完全闭塞或次全闭塞,从而引起一系列的临床表现,包括心绞痛、心肌梗死、心律失常,甚至猝死。冠脉痉挛可由多种因素诱发,本文报道1例老年男性,行心房颤动(房颤)冷冻球囊消融术后突发心前区压榨样疼痛,心电图提示V2~V6导联ST段显著抬高,经3~5 min后胸痛自行缓解,心电图示窦性心律,诊断“冠脉痉挛”,予以盐酸地尔硫卓口服1个月后门诊停药。随访12个月,未再有心绞痛发作。

TAVR合并心房颤动抗凝策略的研究进展

心房颤动作为主动脉瓣狭窄患者行经导管主动脉瓣置换术后最常见的心律失常,其最佳抗凝策略目前并无统一规定,因此临床医务人员对经导管主动脉瓣置换术合并心房颤动患者的抗凝方案尚未达成一致。现就经导管主动脉瓣置换术合并心房颤动抗凝策略的研究进展做一综述。

增龄与心力衰竭的研究进展

心力衰竭(简称心衰)发病率及患病率随年龄增加而逐渐升高,研究显示增龄可独立于其他疾病造成心肌损伤,最终导致心衰发生。本文综述了增龄导致心脏的结构、功能及表型变化,着重叙述了增龄导致心衰的机制研究进展,包括心肌细胞衰老、血管衰老、细胞外基质重塑、神经内分泌失衡及非编码RNA改变等,并介绍了几种针对增龄性心衰的新兴治疗措施。

神经免疫的交互作用在心力衰竭发生发展中机制的研究进展

心力衰竭是多种心血管疾病的终末阶段,是一种复杂的临床综合征。心力衰竭时存在自主神经失衡与免疫调节紊乱,二者存在交互作用,免疫细胞可以表达神经递质,自主神经激活后通过神经递质作用于免疫细胞,可调节细胞炎症因子的释放。神经免疫交互作用参与并维持心力衰竭的发生发展。现总结有关心力衰竭神经免疫交互作用的现有知识及临床应用进展,为进一步研究提供支持性的合理背景。

中性粒细胞百分比/白蛋白比值与非瓣膜性心房颤动患者缺血性脑卒中发生风险的关联

目的:评估中性粒细胞百分比/白蛋白比值(NPAR)与非瓣膜性心房颤动(NVAF)患者缺血性脑卒中发生风险的关联。方法:连续入选2010年1月1日至2021年10月31日期间就诊于新疆医科大学第一附属医院的NVAF患者6243例,根据NPAR四分位数将其分为四组:Q1组(n=1565)、Q2组(n=1558)、Q3组(n=1562)、Q4组(n=1558);高NPAR被定义为最高四分位数(≥1.94)。采用二元Logistic回归分析评估NPAR与NVAF患者缺血性脑卒中发生风险的关联,应用限制性立方样条图(RCS)评估NPAR与缺血性脑卒中发生风险之间的剂量-反应关系,同时进行亚组分析和敏感性分析来检验结果的稳健性。结果:研究期间共357例(5.7%)患者发生急性缺血性脑卒中。校正CHA2DS2-VASc评分和其他潜在混杂因素后,NPAR的对数值每增加1个单位,NVAF患者的缺血性脑卒中发生风险增加2.33倍(OR=3.33,95%CI:1.28~8.65,P=0.014)。与Q1组相比,Q4组NVAF患者的缺血性脑卒中发生风险增加67%(OR=1.67,95%CI:1.17~2.37,P=0.004)。RCS显示,NPAR与缺血性脑卒中发生风险之间存在正线性关系(P_(nonlinear)=0.196)。亚组分析提示,性别与NPAR在缺血性脑卒中发生风险上存在相乘交互作用(P_(interaction)=0.014)。在阵发性心房颤动患者中,高NPAR仍与缺血性脑卒中发生风险增加有关(OR=1.71,95%CI:1.16~2.53,P=0.007)。结论:在NVAF患者中,NPAR升高与缺血性脑卒中发生风险增加有关,提示NPAR可能是识别缺血性脑卒中高风险房颤患者的新兴生物标志物。

低强度耳屏迷走神经刺激通过减轻心房内质网应激缓解长程起搏诱导的心房颤动

目的探讨低强度耳屏迷走神经刺激(ta-VNS)在长程起搏诱导的心房颤动(Af)犬模型中的作用及潜在机制。方法18只成年健康Beagle犬随机分为3组:假手术组、Af组和Af+ta-VNS组。所有犬均植入右心房快速起搏器,除假手术组不起搏外其余组给予600次/min参数起搏,持续4周。Af+ta-VNS组于4周后给予ta-VNS直至第8周末,其余组给予假刺激。所有实验犬分别于基线期、4周末、8周末采集静脉血检测血清乙酰胆碱、肾上腺素及去甲肾上腺素浓度;评估左/右心房内径和左室射血分数;检测心房有效不应期、Af易损窗、Af诱发率及Af平均持续时间等电生理指标。实验结束后取心房组织行TUNEL染色并检测GRP78、PERK、p-PERK、eIF2α、p-eIF2α、CHOP等内质网应激相关蛋白表达水平。结果血清学检测显示Af+ta-VNS组血清乙酰胆碱水平升高,肾上腺素及去甲肾上腺素水平降低(P<0.05)。在体电生理检测显示,ta-VNS可有效降低Af模型犬的Af易损窗、Af诱发率及Af持续时间并恢复心房有效不应期(P<0.05);同时ta-VNS可有效缩小左/右心房内径、降低心率并恢复射血分数(P<0.05)。分子生物学检测显示,Af+ta-VNS组可有效减少心房肌细胞凋亡,并降低GRP78、PERK、p-PERK、eIF2α、p-eIF2α、CHOP等内质网应激相关蛋白表达水平(P<0.05)。结论ta-VNS可通过抑制内质网应激及心肌细胞凋亡,减轻长程起搏诱导的心房重塑。

心房颤动左心耳血栓形成解剖机制特点及左心耳血栓的防治进展

心房颤动是临床上最常见的心律失常之一,脑卒中作为其并发症严重危害人类健康。左心耳是心房颤动患者血栓形成的主要部位,其结构复杂,个体间形态学差异较大。随着检查技术的发展,左心耳的解剖结构及功能异常已被证明是血栓形成的独立危险因素,研究左心耳形态、结构和功能机制的改变对预防心房颤动患者脑卒中事件的发生具有重要意义。近年来左心耳血栓的防治也成为研究热点。除抗凝药物作为预防血栓最基本的治疗方法外,还包括器械以及手术干预等,尤其是左心耳封堵术以微创、安全性高及并发症较少等优势正逐渐被研究及推广。