基于GC-MS研究OPFRs对PC12细胞代谢的影响

基于气相色谱质谱(gas chromatography-mass spectrometry,GC-MS)研究了4种有机磷阻燃剂(organophosphate flame retardants,OPFRs)对神经细胞PC12代谢的影响.首先将PC12细胞分别暴露于4种不同浓度的阻燃剂中,利用噻唑蓝(methyl thiazolyl tetrazolium,MTT)比色法选出对细胞存活率影响较小的浓度.然后在该浓度下培养细胞并提取代谢物,利用GC-MS对细胞内的代谢物进行非靶向代谢组学分析.接着采用SIMCA软件对定量后的代谢数据进行OPLS-DA分析,找出细胞中受到OPFRs影响的关键代谢物,并利用生物信息学方法分析这些关键代谢物所涉及的重要代谢通路.该研究共鉴定出PC12细胞中的38种小分子代谢物.经过多元统计分析发现4种OPFRs均影响PC12细胞的代谢表型.OPFRs在100μmol/L和1000μmol/L浓度下,对PC12细胞表现出显著的细胞毒性.其中糖代谢和氨基酸代谢是受影响的主要代谢通路.

顶空-气相色谱-质谱法同时测定7种甲磺酸酯类杂质

建立了一种同时测定药物中甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯、甲磺酸正丙酯、甲磺酸仲丁酯、甲磺酸异丁酯、甲磺酸正丁酯等7种甲磺酸酯类基因毒性物质的原位衍生-顶空-气相色谱-质谱法,改变衍生反应溶剂和用量,优化了反应时间、温度等反应条件以及孵化温度、平衡时间等顶空萃取条件.经方法学验证,7种甲磺酸酯类化合物在各自的线性范围内线性关系良好(R2>0.9990),方法检出限(S/N=3)为0.21~2.64μg/L,定量限(S/N=10)为0.70~8.81μg/L,日内、日间RSD分别小于10.3%和5.07%,加标回收率为88.2%~115.1%.对替比培南酯中间体中甲磺酸酯类杂质进行测定,均检出甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸正丙酯残留.该方法可用于活性物质中甲磺酸酯类杂质的同时测定.

R-依福地平单晶的制备和结构表征

依福地平外消旋体采用丙酮重结晶,加热溶解澄清后,室温避光静置可顺利获得标题化合物,该纯光学异构体结构经单晶衍射表征。晶胞参数a=9.957 1(3),b=13.187 9(3),c=24.611 7(7),α=β=γ=90°,正交晶系,P2_12_12_1手性空间群,绝对构型参数-0.04(2)。

2-甲氧基雌二醇氯仿溶剂化物脱溶剂动力学研究

在2-甲氧基雌二醇氯仿溶剂化物(2-ME.2CHCl3)制备和单晶X-射线衍射法进行结构确证的基础上,采用等温脱溶剂法和非等温脱溶剂法,进行2-ME.2CHCl3脱溶剂动力学规律研究.2-ME.2CHCl3等温脱溶剂过程的脱溶剂机理最适模型为R3,即几何边界层模型;其非等温脱溶剂过程的脱溶剂机理,在升温速率为5 K/min以下时,最适合模型为R3,在升温速率为10 K/min^20 K/min时,最适合模型为R2,属于相界面反应机理,控制步骤是相界面的推进.2-ME为进入临床研究的具有抗肿瘤作用的药物,其溶剂化物脱溶剂动力学研究,可以为其制剂研究提供重要的依据.

普瑞巴林晶型Ⅰ在纯溶剂及丙酮-水混合溶剂中的溶解度测定与关联

通过平衡法测定了283.15~328.15 K温度下普瑞巴林晶型I在水、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯及丙酮-水混合溶剂中的溶解度,实验结果表明:普瑞巴林晶型I在所测定的所有纯溶剂及丙酮-水混合溶剂中的溶解度均随温度的升高而增大;在丙酮-水混合溶剂中,溶解度随着丙酮的摩尔分数的增加而降低,在丙酮的摩尔分数达到0.83附近时溶解度最小,接近0。采用修订的Apelblat经验方程和(CNIBS)/Redlich-Kister方程对溶解度数据进行关联,结果令人满意。所得实验数据和拟合模型为普瑞巴林在工业结晶及药物多晶型等方面的研究提供了重要的依据。

基于TG-DSC联用法的腺苷钴胺热分解机制研究

目的研究腺苷钴胺原料药的热分解规律,为其稳定性研究提供理论依据。方法在采用X-PRD,IR和HPLC法对腺苷钴胺检测样品进行定性和定量分析的基础上,对相同粒度样品和不同粒度的样品进行TG-DSC检测,分析失重、峰形和峰值特征,得到腺苷钴胺热分解的规律,并讨论其影响因素。结果首次提出腺苷钴胺二次失水的热分解机制,即腺苷钴胺在64℃~83℃发生一次脱水,在206℃附近发生二次脱水,在276℃发生完全分解。结论该研究结果为腺苷钴胺原料药质量控制的开展提供了重要的理论研究依据。

沙库巴曲沙坦类药-药共晶研究进展

开发新型药-药共晶的临床应用价值是值得期待的研究领域。近年来,多个药-药共晶药物获得美国和我国药品审评中心上市批准,这使得药-药共晶药物研究成为药物晶型领域的研究热点,药-药共晶成为多靶点药物开发的新思路。沙库巴曲可与多种沙坦类药物在分子水平上形成药-药共晶,该文对沙库巴曲-沙坦类药物共晶的作用机制、结构特征和制备方法等发展情况进行综述。

依折麦布-烟酰胺共晶制备、表征与溶出度

采用固态研磨法,以依折麦布和烟酰胺为原料,少量醇作溶剂,球磨机研磨,得到目标化合物.该共晶体结构采用X射线粉末衍射法(PXRD)、差式扫描量热法分析联用(DSC)、红外光谱(IR)和扫描电镜(SEM)进行了表征.进一步的溶解度和溶出度测定证明该新的依折麦布-烟酰胺共晶较依折麦布具有显著的提高.

依福地平中间体的合成工艺改进

以N-苄基苯胺为原料,经亲核取代、酯胺交换和氨基取代3步反应得到依福地平关键中间体3-氨基-2-丁烯酸-2-(N-苄基-N-苯基)氨基乙酯(氨基片段)。酯交换一步采用碱性催化剂替代原工艺中酸性催化剂;氨基取代一步添加ZSM-5分子筛催化,并采用不锈钢曝气头取代原工艺中导气管。新工艺缩短了反应的时间,降低了氨气的用量,提高了反应收率。改进后的工艺,总收率提高至72.4%,较原工艺提高了9.0%,生产成本降低,操作简便易行,适合工业化生产。

盐酸丁卡因多晶型制备和溶解度测定与关联

盐酸丁卡因具有多晶型现象,晶型药物溶解度的测定是目前药物质量控制研究领域的热点问题,商品化盐酸丁卡因溶解度的测定未见文献报道,故对其溶解度进行测定与关联研究。在定性定量分析盐酸丁卡因多晶型现象的基础上,采用平衡法测定了商品化盐酸丁卡因原料药在纯溶剂及混合溶剂中的溶解度。研究表明,盐酸丁卡因在甲醇-乙酸乙酯混合溶剂中存在着潜溶现象,当甲醇摩尔分数为0.8492时,溶解度达到最大值。在纯溶剂中,盐酸丁卡因的溶解度数据符合Apelblat方程;在混合溶剂中,盐酸丁卡因的溶解度数据符合CNIBS/R-K方程,拟合结果与实验数据的相关系数R 2大于0.99。利用van′t Hoff方程计算得到盐酸丁卡因在溶解过程中的溶解熵和溶解焓,证实其溶解过程是吸热和熵驱动的。

腺苷钴胺有关物质与流动相pH值相关性研究

采用HPLC法,在现行版药典的研究方法基础上,仅改变流动相pH值,进行腺苷钴胺有关物质变化规律研究,获得腺苷钴胺有关物质与流动相pH值的相关性研究结果.结果显示,腺苷钴胺有关物质含量在pH值为2.9时最低,偏离这个pH值后,有关物质含量呈现明显的增加趋势.流动相pH值的控制是腺苷钴胺有关物质分析的关键因素,该研究结果为腺苷钴胺原料药杂质谱控制提供重要的研究依据.

拉米地坦关键中间体合成工艺改进

以2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基羰基)吡啶为原料,微量氧化亚铜为催化剂,氨水为氨源,在常压和80~90℃条件下反应4 h,可制得2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基羰基)吡啶,经与盐酸成盐后获得拉米地坦合成的关键中间体2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基羰基)吡啶双盐酸盐。该方法采用氨水替代高危试剂液氨,规避了高压条件,收率可达70%,产品HPLC纯度可达98%以上。其合成工艺具有反应条件温和,操作简便易行,不需要高压设备,符合绿色化学理念,适合规模化制备的优点。

苯环丙胺类LSD1抑制剂设计、合成及活性研究

以(1R,2S)-苯基环丙胺(tranylcypromine,TCP)为原料,合成了一系列分别含有靛红、环烷基和嘌呤骨架的N-取代(1R,2S)-苯基环丙胺衍生物,其结构经HRMS、1H-NMR和13C-NMR证明。生物活性实验表明,靛红-TCP、环烷基-TCP衍生物均对赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine-specific demethylase 1,LSD1)有抑制活性。环己基-TCP衍生物14b抑制LSD1能力最佳(IC50=0.42μmol/L)。初步构效关系(structure activity relationship,SAR)研究表明,在靛红苯环上引入供电子基,增强LSD1抑制活性,引入吸电子基,则削弱LSD1抑制活性。在TCP上引入环烷基,可提高化合物对LSD1和单胺氧化酶(monoamine oxidases,MAOs)的选择性,并增强LSD1抑制活性。

吡啶查尔酮衍生物的合成及抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌活性评价

合成了一系列13个吡啶查尔酮衍生物,目标化合物的结构通过~1H NMR、^(13)C NMR和HRMS进行了确证.体外抗菌活性评价结果显示,其中的五个化合物对于革兰氏阳性金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)表现出良好的抑制活性.为进一步评估活性,选取11株无重复的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)临床株对上述5个化合物进行进一步的药效测评.数据显示,其中四个化合物对于MRSA表现出较好的抑菌活性,其中(E)-2-溴-N-{4-[3-(2-吡啶基)丙烯酰基]苯基}乙酰胺(5k)对MRSA的抑菌效力最为明显,其最小抑菌浓度(MIC)为4μg/m L.在安全性评价方面,对化合物5k进行红细胞毒性评价,结果显示化合物5k即使在1000μg/m L的浓度下对于红细胞也几乎不存在毒性.综合上述数据分析,吡啶查尔酮5k作为新型抗MRSA药物具有进一步研究的价值.

3,6-取代-1,2,4-三氮唑[3,4-a]酞嗪衍生物的合成和抗肿瘤活性评价

为了寻找高效、经济的抗肿瘤药物,以邻苯二甲酸酐为起始原料,经环合、氯代、取代和环合等反应,合成一系列的3,6-取代-1,2,4-三氮唑并[3,4-a]酞嗪衍生物.化合物的分子结构均经过~1H NMR、^(13)C NMR和HRMS确定,再利用四甲基偶氮唑盐(MTT)方法对合成的化合物在人类四种癌细胞MGC-803人胃癌细胞、EC-9706人食管癌细胞、Hela人宫颈癌细胞、MCF-7乳腺癌细胞进行抗肿瘤活性研究,其中化合物5d对EC-9706人食管癌细胞、Hela人宫颈癌细胞的抗肿瘤活性优于或相当于5-F尿嘧啶,其IC_(50)值分别为3.9和4.5μmol·L^(-1),通过初步作用机制研究,发现化合物5d能诱导EC-9706人食管癌细胞的早期凋亡,并将细胞周期阻断在G2/M阶段.

3-epi-Jaspine B类似物的合成和抗肿瘤活性评价

Jaspine B是从海绵中提取的具有显著肿瘤活性的天然产物.为了寻找活性更好,合成方法更简洁的抗肿瘤化合物,设计并合成了一系列3-epi-Jaspine B类似物,共16个化合物,所合成的化合物均未见文献报道.所有化合物都经过~1H NMR、^(13)C NMR和HRMS确定分子结构.对所合成的化合物用噻唑蓝(MTT)法对4种肿瘤细胞(B16-F10小鼠皮肤黑色素瘤细胞、A-549人肺癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、PC-3人前列腺癌细胞)进行生物活性测试,部分化合物对肿瘤细胞有抑制作用,其中化合物8f和11对A-549人肺癌细胞具有较好的活性,其IC_(50)分别为(9.646±0.984)和(7.144±0.854)μg/m L.

1,2,3-三氮唑[4,5-d]嘧啶衍生物的合成及抗肿瘤活性评价

为了寻找高效的抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型的1,2,3-三氮唑[4,5-d]嘧啶类衍生物,对这些化合物在人类五种癌细胞MGC-803(人胃癌细胞)、MCF-7(人乳腺癌细胞)、EC-109(人食管癌细胞)、PC-3(人前列腺癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)进行抗肿瘤活性评价,结果显示大部分化合物具有较好的抗肿瘤活性,其中5-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)硫基)-3-苄基-N-(4-氯苯基)-3H-[1,2,3]-三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-胺(11b)和2,2'-((5-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)硫基)-3-苄基-3H-[1,2,3]-三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-基)氮烷二基)双(乙烷-1-醇)(11m)对MGC-803和Hela癌细胞的抗肿瘤活性优于对照品氟尿嘧啶.

含苯并咪唑的2,4-取代喹唑啉衍生物的合成及抗肿瘤活性评价（英文）

为了寻找高效的抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型的2,4-取代喹唑啉类衍生物,采用噻唑蓝(MTT)法对目标化合物在人类胃癌细胞(MGC-803)、乳腺癌细胞(MCF-7)和人正常胃黏膜上皮细胞GES-1进行抗肿瘤活性评价,结果显示部分化合物对MGC-803和MCF-7表现出中度至强效的抗肿瘤活性.喹唑啉的4位被不同芳胺取代时,2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)硫基)-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺(15e)对MGC-803具有较好的抗肿瘤活性,IC50值为4.60μmol·L-1;喹唑啉的4位被不同查尔酮取代时,(E)-1-(4-((2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)硫基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮(15k)对MGC-803具有很强的抗肿瘤活性, IC50值为0.97μmol·L-1,明显优于化合物15e.但是化合物15e对GES-1的毒性远远大于化合物15k,化合物15k的毒性与对照药品5-氟尿嘧啶和吉非替尼相近.分子对接结果显示,化合物15k与表皮生长因子受体(EGFR)的结合模式优于15e,为研究新型的EGFR抑制剂提供了新的思路.

含三氟甲基的2,4-取代嘧啶衍生物的合成及抗肿瘤活性评价（英文）

为了寻找高效的新型抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型含三氟甲基的2,4-取代嘧啶衍生物,并对目标化合物在EC-109(人食管癌细胞),MGC-803(人胃癌细胞),PC-3(人前列腺癌细胞)和HepG-2(人肝癌细胞)进行抗肿瘤活性评价,结果显示部分化合物对PC-3表现出中度至强效的抗肿瘤活性.其中,2-(((4-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)硫基)甲基)苯并[d]噻唑(13w)对PC-3具有较强的抗肿瘤活性,IC50为1.76 μmol·L-1,抗肿瘤活性明显优于阳性对照药5-氟尿嘧啶.

1-苯基-4-取代酞嗪衍生物合成及抗肿瘤活性评价（英文）

为了找到更有效和更经济的抗肿瘤药物,合成了一系列1-苯基-4-取代酞嗪衍生物,并评估了其体外抗增殖活性.所合成的化合物的结构都通过~1 H NMR,^(13) C NMR和HRMS确证.并且通过3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)法评估了目标化合物对四种人类癌细胞株的抗肿瘤活性.结果表明:一些化合物具有良好的抗肿瘤活性,特别是N-(4-甲氧基苯基)-2-((4-苯基酞嗪-1-基)硫基)乙酰胺(5f)和N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(4-苯基酞嗪-1-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(8c)表现出了更好的抗肿瘤活性,对人类食管癌细胞的活性优于5-氟尿嘧啶.IC50值分别为8.13和9.31μmol·L^(-1).