Apicidin选择性抑制ClassⅠ HDACs分子动力学研究

采用模拟方法研究组蛋白脱乙酰酶抑制剂(Apicidin)选择性抑制组蛋白去乙酰化酶(Histone deacety-lases,HDACs)中的HDAC1和HDAC8.通过HDAC8晶体结构同源模建HDAC1三维结构模型,将Apicidin分别与HDAC1和HDAC8对接并进行分子动力学模拟,结果表明,HDAC1活性口袋入口处的Arg270是Apici-din-HDAC1形成稳定结构的重要因素;HDAC1中Tyr303及His178与Apicidin形成2个持续存在的氢键,而在HDAC8中未发现,这是Apicidin选择性抑制HDAC1高于HDAC8的另一重要原因.

环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂

组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)调节组蛋白乙酰化程度,HDAC在基因表达和染色体形成等方面起着重要的调节作用。HDAC抑制剂能够引起肿瘤细胞生长停滞、诱导肿瘤细胞分化和凋亡。通过对各种HDAC抑制剂结构及作用机制的研究有助于该类药物在临床上的应用和拓宽癌症治疗的适用范围。本文概述了近年来天然及合成的环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展。

酸性成纤维细胞生长因子片段脑室内及皮下注射对大鼠夜间摄食的影响

目的:测定大鼠摄食量的变化来鉴定aFGF分子中具有调节摄食行为的活性部位,并进一步经皮下注射有活性的片段,观察对大鼠夜间摄食的影响,以此确定该活性片段外周给药的有效性.方法:将设计好的七种aFGF分子片段aFGF-(1-15),[D-Trp6]-aFGF-(1-15),[desaminoPhe1.D-Trp6]-aFGF-(1-15),[desaminoPhe1.Lys(ε-myristyl)16]-aFGF-(1-16),[Lys(ε-myristyl)16]-aFGF-(1-16),[D-Trp6.Lys(ε-myristyl)16]-aFGF-(1-16)及[Ala16]aFGF-(1-29),在无麻醉下于18:30-19:00从第三脑室留置的不锈钢导管微量注射,然后在19:00,22:00及07:00的时间点测定饲料箱内粉末饲料,分别计算3h(19:00-22:00)及12h(19:00-7:00)的摄食量.然后将发现具有生物活性的aFGF-(1-15)及[Ala16]aFGF-(1-29)两个片段经皮下注射给药,测定夜间摄食量.结果:aFGF-(1-15)以每只大鼠200ng脑室内给与后对摄食没有影响,以每只大鼠400ng脑室内给与后减少了大鼠的夜间摄食量(3h:3.0±0.2 vs 2.1±0.2;12h:18.5±0.5 vs 16.1±0.5,P<0.01);[Ala16]aFGF-(1-29)经脑室内投与,无论是在每只大鼠200ng(3h:4.9±0.2vs3.4±0.2;12h:19.3±1.2vs17.3±1.1,P<0.01);还是每只大鼠400ng给药均减少了大鼠的夜间摄食量(3h:3.6±0.1 vs 1.6±0.2;12h:19.9±0.8 vs 16.4±1.6,P<0.01),并且与aFGF-(1-15)相比,[Ala16]aFGF-(1-29)抑制摄食作用更明显;其余五种aFGF片段脑室内注射无论每只大鼠200ng还是在每只大鼠400ng,对大鼠夜间摄食均没有影响.aFGF-(1-15)和[Ala16]aFGF-(1-29)以80、100、300μg/kg大鼠皮下注射,其中仅[Ala16]aFGF-(1-29),300μg/kg皮下注射减少了大鼠的夜间摄食量(3h:3.9±0.2 vs 2.1±0.3;12h:19.8±0.5 vs 11.2±0.8,P<0.01),其余种类和剂量对大鼠夜间摄食均没有影响.结论:aFGF氨基酸序列的N末端及用丙氨酸代替aFGF氨基末端中半胱氨酸残基对摄食调节发挥重要作用.而第6位甘氨酸被右旋-色氨酸替代,第1位苯丙氨酸去氨基,第16位半胱氨酸被赖氨酸(ε-十四烷基)所代替,均没有摄食调节活性.部分活性片段外周给药同样可以发挥其生物活性.

基于Chlamydocin骨架设计合成环肽类HDACi及其抗肿瘤活性

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)通过催化各种底物蛋白包括组蛋白、转录因子、α-微管蛋白和核输入蛋白等的ε-赖氨酸残基乙酰化侧链的去乙酰化来影响细胞功能,抑制HDAC活性可以治疗表观遗传异常引起的癌症和其他慢性疾病.以HDAC抑制剂(HDACi)Chlamydocin为骨架设计合成一类新型抑制剂,将HDACi的结合区设计为二硫键结构、在环肽中苯丙氨酸的苯环不同位点引入甲基,合成4种不同序列的环肽类HDACi.考察HDACi体外抗肿瘤细胞(MCF-7,Hela和7721)活性,结果表明HDACi对三种肿瘤细胞系均显示良好的生长抑制作用,细胞形态都发生明显变化,其中对Hela细胞的毒性最高,IC50达到0.1μmol/L.