p53与Ras协同及其在肿瘤发生中的作用

肿瘤发生是抑癌基因失活和原癌基因激活共同作用的结果。p53基因被认为是目前最重要的抑癌基因,50%以上的肿瘤中存在p53基因的点突变现象;而Ras基因是肿瘤中突变率较高的原癌基因,其突变率在某些肿瘤中高达30%-90%。研究发现,肿瘤发生过程中抑癌基因p53与原癌基因Ras之间存在复杂的相互协同作用。根据目前的文献报道,p53与Ras之间的协同作用可以分为3种:第一,p53对Ras的调节作用;第二,Ras对p53的调节作用;第三,p53和Ras共同调控某些与肿瘤发生相关的关键基因。了解p53与Ras之间的3种调控作用将有助于我们进一步认识p53失活与Ras激活协同促进肿瘤发生的分子通路和机制,同时也将为癌症的个性化治疗和药物靶点的选择提供重要依据。因此,文章将对近年来所发现的p53与Ras的各种协同作用机制及其与肿瘤发生的关系进行概括和综述。

以芳香烃受体为药物靶点的肿瘤治疗研究

芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)是一种配体依赖性转录因子,可调控如2,3,7,8-四氯代苯并二恶英(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxins,TCDDs)等外源性配体化合物的毒性作用。通过参与细胞增殖与凋亡、免疫代谢等过程,AhR影响肿瘤的生长、存活、迁移和侵袭。AhR对肿瘤的调控具有双重作用,在多环芳烃、卤代芳烃等配体作用下,AhR可促进肿瘤生成;但苯并噻唑、氨基黄酮等化合物激活AhR后,可发挥抑癌功能,有望成为治疗肿瘤的药物靶点。该文主要讨论AhR在肿瘤中的作用、以AhR为靶点的药物作用机制以及目前AhR靶向药物的研究现状。

依赖于端粒延长替代机制的胶质瘤临床前模型及应用现状

胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤,主要起源于神经胶质细胞。由于胶质瘤具有高度侵袭性的特点,其死亡率在各种癌症中名列前茅。因此,新的治疗方法和新的药物开发对于胶质瘤的治疗意义十分重大。在大约30%的胶质瘤中,端粒的维持并不是通过端粒酶的激活延长的,而是通过端粒延长替代机制(ALT)来维持和延长端粒。然而,由于目前对于ALT胶质瘤细胞系以及临床前的ALT胶质瘤模型的研究还比较匮乏,从而制约了ALT胶质瘤的机制研究。因此,本篇综述在此探讨了目前发现的ALT胶质瘤细胞系及ALT胶质瘤动物模型,以及这些模型在临床前研究中发挥的作用和最新的进展。

失巢凋亡及其在肿瘤侵袭、转移中的调控

作为肿瘤转移的屏障,细胞与邻近细胞或者细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)失去联系后将遭受凋亡,这种细胞死亡方式称为"失巢凋亡"。正常上皮细胞或不具备转移性质的实体瘤细胞从原位脱落进入血液循环后就会引发失巢凋亡,失巢凋亡的意义在于防止这些脱落的细胞种植并生长于其他不适宜的地方。而肿瘤细胞,尤其是一些容易发生远距离转移的恶性肿瘤细胞,具有极强的抗失巢凋亡特性,便于转移侵袭。研究发现肿瘤细胞能通过多种方式抵抗失巢凋亡,比如细胞自分泌生长因子或者由邻近细胞旁分泌,激活促存活信号通路;细胞改变整合蛋白的表达模式,使之能够接收新环境的生存信号;活性氧(Reactive oxygen species,ROS)通过不依赖配体的方式激活生长因子受体,从而逃逸凋亡;上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)激活等。这些方式导致细胞存活信号激活和凋亡途径抑制,最终使肿瘤细胞抗失巢凋亡,促进转移。文章综述了当前研究的肿瘤转移的关键机制,这些策略也将成为肿瘤治疗的重要靶点。

原癌基因Ras诱导的衰老与逃逸衰老机制的研究进展

在体内和细胞内由癌基因诱导的衰老(oncogene-induced senescence,OIS)是一种重要的癌症抑制机制.原癌基因Ras是人类癌症中最易突变的癌基因之一,尽管有OIS的存在,但是Ras诱导的恶性转化还是时有发生,这提示Ras基因可能存在着能够逃逸衰老的机制.本文以Ras的信号通路为线索,着重阐述和总结了Ras是如何激活一些OIS过程中的关键分子从而诱导衰老的,并且描述了几种Ras通过抑制OIS的关键因子从而逃逸衰老的机制.

Twist1在肿瘤发生中的作用

Twist1作为b HLH转录因子起初被发现在胚胎发育中起关键作用.最近10年研究证明,它在多种癌的发生、发展中发挥重要作用.本文结合多种信号通路(如MAPK、STAT、NF-κB)以及与其基因表达调控相关的转录因子、翻译后修饰、microRNA等综述Twist1表达调节.同时,根据其参与癌的发展及作用方式,结合细胞间联系、肿瘤微环境、侵袭和迁移、化疗抗性、上皮-间质转化(EMT)、细胞衰老与程序性死亡、肿瘤干细胞等,概括Twist1在肿瘤发生中的作用.

他汀药物对p53突变肿瘤细胞的作用及机制

目的研究他汀药物对p53突变的肿瘤细胞的作用及分子机制。方法采用具有突变p53背景的人结肠癌HT29细胞,通过MTT实验检测他汀药物对细胞增殖的影响,用Western印迹检测他汀药物浓度梯度和时间梯度处理后细胞内突变p53,分子伴侣热休克蛋白(HSP)90、p53信号通路下游靶蛋白PUMA、p21、凋亡相关蛋白PARP的表达情况。结果 MTT实验结果显示,他汀药物会显著抑制HT29细胞的增殖,美伐他汀IC50为(39.95±3.81)μmol/L,辛伐他汀IC50为(24.99±0.70)μmol/L。Western印迹结果显示,随着浓度和时间梯度增加,突变p53和HSP90表达水平没有改变,但是,p53下游靶蛋白PUMA、p21的表达水平升高,PARP蛋白切割增强。结论他汀药物能够抑制p53突变的肿瘤细胞的增殖,其机制可能是将突变型p53恢复为野生型p53从而发挥其转录激活下游靶基因的功能。

生物钟在肿瘤调控中的研究进展

生物钟是生物体内具有自我调节功能和同期性的一种生理节律系统。生物节律紊乱与肿瘤的发生存在着密切联系,但是这种联系还未有明确的阐述。生物钟通过细胞周期、增殖及基因突变等方面参与肿瘤的调控。探索其与肿瘤发生之间可能存在的机制,可以为肿瘤的治疗和干预提供新的策略。

以p73为靶点的抗肿瘤药物研究进展

肿瘤抑制因子p73可转录形成具有促凋亡(TAp73)和抗凋亡(△Np73)功能的2种亚型。但是,在肿瘤进程中,TAp73-负调节因子(如△Np73、突变p53、MDM2和iASPP)复合体的形成会阻碍TAp73的肿瘤抑制活性。因此,通过靶向抑制负调节因子或破坏TAp73-负调节因子复合体,释放出TAp73,进而达到抑制肿瘤的目的。该文就p73的靶向调控及相关药物的研究进展进行综述。

靶向突变p53的小分子药物研究进展

肿瘤抑制因子p53蛋白可以调节靶基因转录,控制细胞凋亡、衰老等生命活动,但其容易发生突变,失去抑癌功能,促进肿瘤发生发展。目前p53蛋白已成为治疗肿瘤的热门靶点之一,该文主要介绍以突变p53为靶点恢复构象活性的小分子化合物结构及作用机制。

N-取代亚苄基吡咯烷二酮类化合物的抗血管生成研究

目的肿瘤血管生成在肿瘤生成、转移中扮演着重要角色.尤其是实体瘤的生长依赖于其周围复杂的血管脉络.寻找靶向抗肿瘤药物具有重要意义.方法及结果用鸡胚尿囊膜模型筛选出先导化合物XCF-37在20nmol时有明显抑制血管生成;HUVEC细胞增殖实验中XCF-37的IC50值是8.56μmol·L^-1,但对肿瘤细胞没有细胞毒性且IC50〉100μmol·L^-1;2.5μmol·L^-1XCF-37可抑制HUVEC细胞迁移;Tubeforma-tion实验中在5μmol·L^-1时抑制HUVEC细胞形成微管;Westernblot实验结果表明1、5、10、20μmol·L-1可抑制HUVEC细胞的P-VEGFR2（Tyr1175）、P-FAK（Tyr925）、P-STAT3（Ser727）、P-Src（Tyr416）、P-Erk1/2（Thr202/Tyr204）等蛋白的表达并且对P-mTOR（Ser2448）、P-AKT（Ser473）、P-P70S6K（Thr389）蛋白表达也有抑制作用,且有浓度依赖性.结论XCF-37抑制鸡胚尿囊膜的血管生成,抑制HUVEC细胞增殖、迁移和形成微管的能力,同时抑制VEGF/VEGFR2信号及AKT-PI3K-mTOR信号通路相关蛋白磷酸化活性,综上所述,XCF-37具有显著的抗血管生成活性,期望可以作为抗血管药物的候选先导化合物.

突变型p53与其合成致死基因的研究进展

恶性肿瘤的靶向治疗已经成为现阶段肿瘤治疗的热点。随着人们对癌基因认知的加深,借助合成致死的方法靶向治疗肿瘤已成为针对肿瘤特异性治疗的新策略。p53基因突变在肿瘤的形成和发展过程中具有重要作用。因此,了解肿瘤中与突变型p53基因有合成致死关系的靶基因的作用方式,有助于指导由突变型p53基因诱发肿瘤的个性化治疗。与突变型p53基因具有合成致死关系的靶基因可分为细胞周期调控基因和细胞非周期调控基因,文章综述了这两类靶基因与突变型p53基因如何构成合成致死作用以及此作用的现实意义。

端粒(酶)调控衰老和肿瘤的相关研究进展

衰老与肿瘤的相互调控是人类研究中重要的课题之一,二者均由细胞损伤造成,且都受细胞损伤应激调节基因的调控。衰老可以作为抑制肿瘤的天然屏障,肿瘤的增殖机制可以作为对抗衰老的重要手段。在二者平衡的寻求中,端粒及端粒酶发挥了不可忽视的作用。端粒酶作为逆转录酶保持了细胞中"分子时钟"——端粒的长度,减少了染色体损伤,从而保证了细胞分裂的持续进行。端粒酶在调控端粒长度的同时,还可以通过影响线粒体功能从而影响细胞代谢水平,在这个过程中,重要的抑癌基因p53起到了重要作用。鉴于端粒及端粒酶的重要调节作用,寻求衰老及肿瘤的平衡从而达到同时对抗衰老及肿瘤变得更加可行。本文探讨同时调节衰老与肿瘤的重要靶点之间的关系,为更好地寻找衰老与肿瘤的平衡打下基础。

中药有效成分在抗衰老与抗肿瘤作用机制中的研究进展

逐年增加的研究发现衰老与肿瘤之间存在高度关联:细胞衰老可抑制肿瘤发生;衰老细胞改变细胞微环境,促进肿瘤细胞的增殖和转移。衰老和肿瘤在其发生发展过程中享有共同的细胞信号通路,这些信号通路的失调会导致衰老和肿瘤的发生和发展。因此,可平衡调节这些通路的药物可能具有抗衰老和抗肿瘤作用。一些中药有效成分在衰老和肿瘤相关的多种信号通路和分子靶标上均有作用,且不良反应较少。因此,本文对衰老和肿瘤中交叉的细胞信号进行了回顾,并在此基础上总结了目前具有抗衰老和抗肿瘤特性的中药有效成分,以及这些成分在交叉通路中的潜在机制,旨在为中药有效成分治疗衰老和肿瘤提供新的研究策略和视野。

红景天对脑缺血-低氧大鼠血流动力学及神经元凋亡作用机制

目的探究红景天对缺血-低氧(HIE)大鼠血流动力学及神经元凋亡的作用机制。方法共30只,分为假手术组、HIE (建立HIE模型)和红景天组(HIE模型给予红景天灌胃),每组10只。比较三组大鼠血流动力学指标(超声波检测仪检测)、学习能力(Morris水迷宫试验)、神经元凋亡(流式细胞仪检测)、脑组织病理观察(苏木精-伊红染色)及HIF-1 α蛋白(蛋白印迹)差异性。结果与假手术组相比,缺血-低氧组大鼠收缩压(119.18 ± 5.63) mmHg、舒张压(78.41 ± 6.35) mmHg、平均动脉压(93.85±8.63) mmHg及心率(302.49 ± 48.53)次·min^(-1)均明显降低(P <0.05),红景天治疗组大鼠血流动力学指标相比于缺血-低氧组大鼠均有所升高(P<0.05);与假手术组相比,缺血-低氧组各个时间点逃避潜伏期明显升高(P<0.05),治疗1d时,红景天治疗组与缺血-低氧组相比,大鼠逃避潜伏期比较无意义(P>0.05),剩余时间点红景天治疗组大鼠逃避潜伏期均低于缺血-低氧组(均P<0.05);与假手术大鼠海马神经元相比,缺血-低氧组及红景天治疗组神经元凋亡凋亡率明显升高(P<0.01),红景天治疗组相比于缺血-低氧组海马神经元凋亡率明显降低(P<0.01);与假手术组比较,缺血-低氧组神经元细胞中HIF-1 α蛋白表达量明显升高(P<0.05),与缺氧-缺氧组比较,红景天治疗组缺氧诱导因子-1明显降低(P<0.05),红景天治疗组与缺氧诱导因子-1抑制剂组相比,神经元细胞中低氧诱导因子-1蛋白无显著差(P> 0.05)。结论红景天能够改善HIE大鼠血流动力学指标、提高其学习能力,其作用机制可能通过调控HIF-1 α蛋白从而抑制神经元凋亡来实现。

抑癌基因与癌基因的最新研究进展

正常情况下,抑癌基因通过抑制细胞周期,促进细胞衰老,或促进细胞凋亡来监控细胞状态,防止细胞异常增殖。相反,癌基因则是通过使细胞逃逸周期抑制,促进细胞异常增殖,阻止细胞凋亡,从而导致细胞癌变。但是,在不同细胞背景或基因突变状态下,抑癌基因可能转变为癌基因的功能,反之亦然。

靶向mTOR的抗肿瘤与抗衰老药物研究进展

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,在调节细胞生长、增殖、存活、血管生成、蛋白质合成、细胞周期中发挥着重要的作用。mTOR信号通路异常与肿瘤及衰老密切相关,已成为相关疾病治疗的靶点。该文综述了mTOR对肿瘤和衰老调控的研究进展,对于揭示肿瘤及衰老相关疾病的发生机制具有重要意义,并为研发以mTOR信号通路为靶点的抗肿瘤、抗衰老的治疗药物提供了新的思路和方法。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂降低血清LDL-C的作用机制及临床疗效

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平与心血管疾病紧密相关。他汀类药物作为降脂首选药,临床结果表明部分患者不能耐受最大剂量他汀或者用药后不能达到正常LDL-C水平。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂可显著降低血清LDL-C水平,且耐受性和安全性较好。目前PCSK9抑制剂在国外已经用于临床。

p53调控肿瘤与衰老平衡的研究进展

衰老和肿瘤一直是科学研究的两个重要课题,健康长寿的生活已是人们追求的目标,但是各种因素致使肿瘤的死亡率、患病率日益提升。值得注意的是,衰老和肿瘤这两个看似截然相反的生物学后果之间存在着共享的分子机制,从这些共享机制中找到平衡点,有利于人们提高生活质量、延长寿命。p53在这个过程中有着积极的作用,对大象和小鼠的研究证明高表达且受控制的p53会提高机体对于肿瘤的耐受性,同时还不会导致过早衰老、寿命缩短现象的发生。文章总结了p53在衰老和肿瘤中的调节作用。

端粒结合蛋白在端粒复制与损伤修复中的作用

端粒位于真核细胞线性染色体末端,正常的端粒长度与结构对于细胞基因组稳定的维持有重要作用.端粒DNA序列的高度重复性使其容易形成一些特殊的二级结构,相比染色体其他位置更难复制.结合在端粒上的Shelterin蛋白复合体由六个端粒结合蛋白组成,该复合体可以通过抑制端粒处异常DNA损伤修复途径的激活维持端粒的稳定.此外,近几年的研究显示,Shelterin蛋白复合体还具有调控功能异常端粒的DNA修复途径选择,参与端粒的复制功能.因此,本文就最近发现的Shelterin蛋白复合体成员调控的端粒处DNA修复及参与的端粒复制过程进行综述.