去泛素化酶USP1的结构、功能及其抑制剂的研究进展

泛素化是一种维持细胞稳态必不可少的翻译后修饰,通过泛素分子与靶蛋白的连接参与蛋白质功能、定位和转换的调节。去泛素化酶介导的去泛素化为泛素化过程的逆反应,参与泛素的回收、编辑和重排。泛素特异性蛋白酶是最大的去泛素化酶家族,泛素特异性蛋白酶1(USP1)是其中重要的亚型,广泛参与维持基因组完整性、细胞周期和细胞稳态。在多种肿瘤类型中均存在USP1异常表达,因此该靶点受到了广泛关注。目前研发进展最快的小分子USP1抑制剂为KSQ-4279,处于Ⅰ期临床研究阶段;另外ISM3091也已在国内和美国获得新药临床试验批件,即将开展临床试验。该文综述了USP1的结构、调控、生理功能、与肿瘤发生发展的关系以及USP1抑制剂的研究进展。

热休克蛋白70抑制剂的研究进展

热休克蛋白70(HSP70)广泛分布于细胞中,在应激状态下促进蛋白质的折叠和成熟。近年来,研究发现HSP70在多种恶性肿瘤细胞中高表达,并具有抑制细胞凋亡和干扰肿瘤免疫等功能,其可能成为肿瘤治疗的潜在靶点。本文作者对HSP70结构、作用机制以及当前抗肿瘤的HSP70小分子抑制剂研究进展进行综述,并讨论目前研究面临的问题与挑战,以期为后续HSP70抑制剂的开发提供参考。

基于组蛋白去乙酰化酶6设计的抗肿瘤抑制剂研究进展

组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)是组蛋白去乙酰化酶家族成员,除了可以调控组蛋白的乙酰化状态外,还能催化多种非组蛋白底物,如α-tubulin、cortactin、HSP90、HSF-1、Ku-70和PD-L1等,这些非组蛋白底物在肿瘤的发生发展过程中起到重要作用,因此,HDAC6已成为抗肿瘤药物研发的潜在靶点。本文作者对近年来HDAC6抑制剂的研究进展进行综述,并根据化合物结构进行归纳和总结,以期为后续研究提供思路与方向。

FⅪa抑制剂asundexian关键中间体的合成工艺研究

目的优化FⅪa抑制剂asundexian的关键中间体4-[5-氯-2-(4-三氟甲基-^(1)H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-甲氧基吡啶-2(^(1)H)-酮(5)的合成工艺。方法以2-溴-4-氯苯胺为原料,经Suzuki偶联、叠氮化、Click环化、碘代、三氟甲基化、脱甲基反应得到关键中间体5。其中选用氟磺酰基二氟乙酸甲酯作为三氟甲基化反应试剂。结果与结论目标化合物的结构经ESI-MS和^(1)H-NMR谱确证,总收率为23.4%。优化后的合成工艺试剂廉价易得,可操作性强,具有较高的实际应用价值。

泛素特异性蛋白酶1抑制剂KSQ-4279的合成

目的合成泛素特异性蛋白酶1(ubiquitin specific protease 1,USP1)抑制剂KSQ-4279。方法以4-甲酰苯甲酸甲酯为起始原料,经环合、N-烷基化、还原、氯代得到2-[4-(氯甲基)苯基]-1-异丙基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(6);以2,4-二氯嘧啶-5-甲酸甲酯为起始原料,经还原、氧化、卤代、关环得到6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(10);中间体10与6发生N-烷基化后经Suzuki偶联反应得到目标化合物KSQ-4279。结果与结论合成的目标化合物经LC-MS和1H-NMR谱确证,纯度为98.10%(HPLC面积归一化法)。该路线反应条件温和,避免了危险化学试剂的使用,起始原料及催化剂价廉易得,更符合工业化生产要求。