异甘草素对大鼠急性化学性肝损伤的保护作用

目的:研究异甘草素(ISL)对CCl4所致大鼠急性化学性肝损伤的保护作用及其机制。方法:①在体实验:选用♂Wistar大鼠48只,随机分6组,每组8只。ISL三剂量给药组分别灌服ISL10,20,40mg·kg-1.d-1;甘草酸二铵胶囊(DG)组灌服DG500mg·kg-1.d-1;正常对照组和模型组每日灌服等容量的溶媒。连续给药7d,qd。以CCl4诱导大鼠急性肝损伤模型,酶学测定各组大鼠血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和超氧化物歧化酶(SOD)活性,以及肝组织丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)含量。②体外实验:采用大鼠离体肝细胞原代培养,并建立CCl4诱导肝细胞损伤模型,检测ISL对其作用的影响。结果:①ISL剂量依赖性降低大鼠血清中升高的ALT和AST活性,升高肝组织中降低的GSH含量、SOD和GSH-Px活性,同时降低过氧化物终产物含量。②ISL浓度(5.0～20.0μmol·L-1)依赖性抑制CCl4引起的ALT和AST升高,ISL20.0μmol·L-1可阻断CCl4产生的肝细胞ALT和AST漏出。结论:ISL对大鼠化学性肝损伤具有显著的保护作用。其机制与清除肝组织中的自由基和抗脂质过氧化等作用有关。

异甘草素对醋氨酚诱导的急性肝细胞损伤的保护作用

目的：研究异甘草素（isoliquiritigenin，ISL）对醋氨酚（AAP）诱导的肝细胞损伤的保护作用及机制。方法：以AAP 20mmol／L培养原代肝细胞12h造成急性化学性肝损伤模型。肝细胞随机分为正常组，AAP损伤组，ISL预处理组和ISL加N-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）预处理组。酶学测定培养液ALT、AST活性，肝细胞CYP2E1活性和谷胱甘肽（GSH）含量，RT-PCR测定肝细胞CYP2E1 mRNA表达水平，放射免疫分析测定肝细胞cAMP和cGMP含量，三明治ELISA方法测定核转录调节因子（NF-κB等）活性。结果：ISL浓度（5～20μmol／L）依赖性抑制AAP引起的ALT和AST升高；下调肝细胞CYP2E1活性和mRNA表达，最大抑制率分别可达75．7％和78．7％，同时明显抑制AAP引起的肝细胞GSH含量下降；加入L-NAME 2．0mmol／L可阻断ISL 20μmol／L对肝细胞的保护作用；ISL不能逆转AAP引起的肝细胞cAMP含量下降，但可浓度依赖性提高cGMP含量（最高可达4、75倍）；ISL浓度依赖性抑制AAP所致NF-κB活性的提高，抑制率分别为24、8％、37．3％和64．1％。结论：ISL对CYP2E1介导的AAP肝细胞损伤具有保护作用，可能与通过NO-cGMP通路，抑制NF-κB激活和下调CYP2E1表达有关。

单硝酸异山梨酯孪药合成及其性能研究

目的设计并合成单硝酸异山梨酯与阿司匹林组成的孪药,评价该类前药的药理作用和生物活性。方法对单硝酸异山梨酯孪药进行了IR、MS、NMR结构确证,测定了脂水分配系数、血浆酶催化水解速率、体外药理活性、胃肠道刺激性。结果单硝酸异山梨酯孪药(Prodrug1,Prodrug2)的logP值分别为0.89、0.45,在血浆中水解t1/2(2～4min);对二磷酸腺苷(ADP)诱导血小板聚集抑制率为50.9%～52.4%。结论单硝酸异山梨酯组合前药在血浆迅速水解为原药及相关产物,与阿司匹林比较抗血小板活性相近,胃肠道刺激性明显减小。