羰基还原酶应用于合成手性2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙醇

2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙醇(CLA)是合成心血管药物盐酸奈必洛尔的一个前体,有四种构型,即(S,S)-CLA、(S,R)-CLA、(R,S)-CLA和(R,R)-CLA。开发了一种新颖的羰基还原酶专一性地还原2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮(CLK)的酶不对称还原方法制备手性CLA。对反应时间、反应温度和缓冲溶液的pH值进行了条件优化。在25℃～30℃时,在pH为7.5的磷酸盐缓冲溶液中和路易斯酸(氯化镁)存在下,以异丙醇为供氢体,R构型2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮[(R)-CLK]在R构型羰基还原酶/辅酶(β-NAD)体系的作用下,反应24h后专一性地得到(R,R)-CLA产物;(R)-CLK在S构型羰基还原酶/辅酶(β-NAD)体系的作用下,专一性地得到(R,S)-CLA产物;(S)-CLK在(R)-羰基还原酶/辅酶(β-NAD)体系的作用下,专一性地得到(S,R)--CLA产物;和(S)-CLK在(S)-羰基还原酶/辅酶(β-NAD)体系的作用下,专一性地得到(S,S)-CLA产物。所得到的上述四种构型的产物CLA,纯度≥98%,ee(enantiomeric excess,不对映过量)值≥99%,得率≥95%。通过气相色谱与标准样品对照和核磁共振氢谱和碳谱确证了这四种手性产物结构的正确性。方法简单易操作,避免了使用化学还原方法所需要的复杂分离工序,适合于工业化生产。

对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯的工业化研究

用对甲苯磺酰氯与2-噻吩乙醇酯化很容易进行,但缚酸剂、反应溶剂、以及均相还是二相反应的选择,对工业生产影响很大。用二氯甲烷和水作为溶剂进行液液两相反应,加入TEBA相转移催化剂;增加两相接触的界面面积,才能充分发挥TEBA相转移催化的作用。工业生产过程控制,找到最佳的控制点,搅拌速度,反应时间。

2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮的制备

氯溴甲烷和锌粉反应生成有机锌试剂氯甲基溴化锌(3),3和6-氟-2-氰基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃(2)反应,得到2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮(1)。收率85%,纯度98%。工艺方法操作简单,产物收率高,适合于工业化生产。

氯吡格雷的中间体的拆分方法研究

以外消旋的邻氯苯甘氨酸为起始原料,通过酯化得到外消旋的邻氯苯甘氨酸甲酯,再用(L)-(+)-酒石酸拆分,丁酮作为溶剂,拆分消旋同步进行得到(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯,总体收率在95%以上。

D,L—萘普生合成原料新戊二醇回收工艺的研究

在合成D,L-萘普生缩酮过程中,消耗大量原料新戊二醇,经重排、水解后产生大量含有2,2—二甲基—3—溴丙醇的高COD废水。研究了该废水经环氧化、水解回收新戊二醇的工艺,进而降低生产成本,发展循环经济助力环境保护。

地瑞那韦磺胺片段合成

以(1S,2R-(1-苄基-2-羟基-3-(异丁胺)丙基)氨基甲酸叔丁酯、对乙酰氨基苯磺酰氯为原料进行反应,所生成的产物上的氨基受到其他基团的保护;这些基团用盐酸脱去后,即可生成地瑞那韦磺胺片断(化学名为4-氨基-N-[(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺),其收率达92%以上,无需催化加氢且无固废。

阿昔洛韦有关物质UPLC方法研究

阿昔洛韦作为核苷抗病毒药物,应用非常广泛,其杂质概况也研究的比较充分,有关物质质量标准在各药典均有收载。本文分析并对比了阿昔洛韦有关物质各药典方法,目前,药典收载的方法均为传统的HPLC或者TLC,检测耗时较长,开发快速、高效的检测方法成为首要任务,而超高效液相色谱为方法改进提供了有利工具,通过对阿昔洛韦有关物质UPLC方法的研究及验证,最终确立了UPLC方法对阿昔洛韦有关物质进行控制。

反应精馏合成鸟嘌呤工艺的研究

在溶剂带水反应精馏的条件下,2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐与甲酸和甲酸钠环合、再酸化成鸟嘌呤盐酸盐、精制得到鸟嘌呤,摩尔收率高达95%。

吉西他滨的消旋方法研究

吉西他滨的有效成分是β构型,合成过程中,会产生β、α两种构型。分离两种构型得到产品β构型,将α构型进行消旋再分离得到β构型,从而降低成本,更有利于工业化。

[(1S,2R)-1-苄基-2-羟基-3-(异丁基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯的合成

以环氧化氨基苯丁烷和异丁胺为起始材料,将反应条件进行优化,最后合成[(1S,2R)-1-苄基-2-羟基-3-(异丁基氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯;其转化率为99%,收率达到92-95%。

非布索坦的合成

对羟基苯甲醛在碳酸钾存在下与溴代异丁烷成醚生成4-(2-甲基丙氧基)苯甲醛,与溴素反应生成3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲醛,与盐酸羟胺经肟化反应生成3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲醛肟,在乙腈中经氯化亚砜脱水生成3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苄腈,在三乙胺存在下与硫化铵溶液反应生成3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲硫代酰胺,在无水乙醇中与α-氯乙酰乙酸乙酯反应生成2-[3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯,再与氰化亚铜反应后水解制得非布索坦,总收率为41%。

奈必洛尔关键中间体的合成新工艺

本研究采用新路线合成奈必洛尔关键中间体2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮。以6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸为原料,经与氯甲酸乙酯缩合、与重氮甲烷重氮化、氯代反应"一锅法"制得目标化合物,收率85%,纯度≥99%。本工艺对产物的手性几乎没有影响,最终合成的产物与所选用的原料手性一致,手性纯度≥99.5%。本工艺已经过中试放大验证。

酶催化制备(R)-2-氯-1-[(R)-6-氟苯并二氢吡喃-2-基]-1-乙醇

采用基因重组大肠杆菌表达(R)-羰基还原酶,通过优化诱导温度、碳源类型和补料速度,初步确定最佳产酶条件:诱导温度为28℃,碳源类型为葡萄糖,最佳补料速度为20 ml/h,产酶活力提高至63.1 U/g。利用葡萄糖脱氢酶耦合(R)-羰基还原酶催化制备奈必洛尔关键中间体(R)-2-氯-1-[(R)-6-氟苯并二氢吡喃-2-基]-1-乙醇,确定葡萄糖脱氢酶和羰基还原酶的最佳投酶量。当底物2-氯-1-[(R)-6-氟苯并二氢吡喃-2-基]-1-乙酮投料量为5 g时,葡萄糖脱氢酶和(R)-羰基还原酶的最佳投酶量为1 000 U和120 U,所制备目标化合物纯度98.3%,收率91%,手性HPLC纯度为99.6%,手性GC纯度为98.5%。

医药化工高盐废水问题及其处理

在医药化工生产流程中,由于会应用比较多的酸碱物质,也就会出现比较多的无机盐排入废水的现象,随之排入大量有害物质,这就使得医药化工废水成为现阶段废水处理中的重要内容。因此,需要关注和重视医药化工高盐废水问题,采取有效的措施对这些问题加以解决,从而为医药化工高盐废水问题的实际解决提供必要参考。

医药化工废水处理技术的应用策略

随着当前医药行业的发展,导致医药化工废水不断增加,医药化工废水含有许多的污染物质,并且含有很高的COD浓度,其中所包含大量的盐以及很难降解的物质,所以医药化工废水对于环境的污染非常严重,化工废水的处理技术已然成为当前医药行业头疼的问题.本文主要对医药化工废水处理技术的应用问题展开分析,并提出了几项有效的策略.