一种肉桂酸及其衍生物合成新方法研究

以苯甲醛为原料,与磷酰基乙酸三乙酯在氢化钠存在下反应制备肉桂酸乙酯,后通过水解制备肉桂酸,总收率95%。考察了温度、溶剂、反应时间、物料摩尔比对肉桂酸乙酯收率的影响。结果表明,最佳反应条件为室温下,以二氯甲烷为溶剂,反应2 h,苯甲醛、磷酰基乙酸三乙酯、氢化钠摩尔比为1∶1.5∶1.5,该步反应收率97%,水解反应收率98%。利用该优化方案合成了一系列肉桂酸衍生物,收率均在92%以上,结构通过质谱、核磁鉴定正确。

溴酸钠和氯化铁为助催化剂2,2,6,6-四甲基-N-氧化哌啶催化醇的氧化

建立了溴酸钠和氯化铁为助催化剂2,2,6,6-四甲基-N-氧化哌啶(Na Br O3-Fe Cl3-TEMPO)新型催化体系,以苯甲醇的氧化为研究对象,得出各成分与底物的最佳物质的量比为:2%TEMPO、35%Na Br O3、3.7%H2SO4、2%Fe Cl3·6H2O。该体系在室温下可有效实现芳香醇、脂肪醇及杂环醇的氧化,收率高(99%)、选择性强(99%),在无氧条件下,仍表现出较好的催化活性。

阿雷地平对轻中度原发性高血压病患者动态血压和动态动脉僵硬度指数的影响研究

目的采用24 h动态血压监测研究阿雷地平肠溶胶囊对轻、中度原发性高血压病患者的降压疗效以及对动态动脉僵硬度指数(AASI)的影响。方法本研究为开放、剂量递增的临床研究。74例95 mm Hg≤舒张压<110mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)140 mm Hg≤收缩压<180 mm Hg的轻、中度原发性高血压病患者在2周安慰剂清洗期后给予5 mg/d阿雷地平肠溶胶囊,4周后如诊室谷值坐位收缩压/舒张压<140/90 mm Hg,维持原剂量治疗,血压未达标者剂量增至10 mg/d。8周时诊室谷值坐位收缩压/舒张压<140/90 mm Hg者,维持原剂量5 mg/d或10 mg/d,血压未达标者剂量增至20 mg/d服药至第12周。在第0周(治疗前)和第12周(治疗后12周)时分别各进行一次动态血压监测,观察治疗前后动态血压及AASI的变化。结果试验共入组74例,脱落及剔除7例,意向性数据集(ITT)为67例。(1)阿雷地平肠溶胶囊治疗12周后,患者24 h平均收缩压、舒张压分别下降(14±13)mm Hg、11(-5,38)mm Hg,差异有统计学意义(P<0.05);全部病例总体收缩压和舒张压谷/峰比值分别为75.3%和78.2%。(2)阿雷地平肠溶胶囊治疗12周后,患者AASI的下降幅度为0.13(0.07,0.19),差异有统计学意义(P<0.01)。尤其是AASI异常增高的患者,患者AASI的下降幅度为(0.37±0.16),差异有统计学意义(P<0.01)。(3)阿雷地平的不良反应发生率为13.4%,主要是轻度的头晕、面色潮红和心悸。结论阿雷地平肠溶胶囊治疗轻、中度原发性高血压病患者不仅能有效降低24 h血压,还能显著降低AASI,安全性良好。

柱前衍生高效液相色谱法测定门冬氨酸的含量

目的建立测定门冬氨酸含量的异硫氰酸苯酯柱前衍生化方法。方法采用高效液相色谱法测定门冬氨酸的含量。色谱柱为Phenomenex Gemini C18柱(250 mm×4.6mm,5μm),流动相A为12.5 mmol/L磷酸钠溶液(用磷酸调pH至6.8)、B为乙腈-水(80∶20),梯度洗脱,流速为1.0 mL/min,检测波长为254 nm。结果门冬氨酸质量浓度在50.0~800.0μg/mL范围内与峰面积呈良好的线性关系(r=0.999 8),平均回收率为99.18%,RSD=1.74%(n=9)。结论该方法准确、专属性强,稳定且无干扰,可用于门冬氨酸的含量测定。

LC-MS/MS法测定人血浆中安立生坦浓度及其药代动力学应用

目的:建立LC-MS/MS法测定人血浆中安立生坦浓度并应用于人体药代动力学研究。方法:采用液-液萃取法从人血浆中提取安立生坦和内标后,在Waters Symmetry C 18柱(4.6 mm×100 mm,5μm)上进行色谱分离,有机相:40%甲醇-60%乙腈,水相:5 mmol/L乙酸铵-10%乙腈,流速:0.5 mL/min,电喷雾离子化源,多反应监测,负离子模式,安利生坦和内标的监测离子对分别为m/z 377.1→301.2和m/z 380.4→301.0。结果:安立生坦在2~2000 ng/mL浓度范围内线性良好,定量下限为2 ng/mL,批内精密度小于2.72%,批间精密度小于8.98%,经内标归一化后的基质效应在92.3%~98.3%之间,提取回收率在74.6%~80.5%之间。结论:该方法灵敏、经济、可靠,适用于人血浆中安立生坦浓度的测定,满足人体药代动力学研究。

制药设备管理系统的构架与集成研究

制药设备在制药企业中的重要性不言而喻,其工作情况关系着药物产品质量和企业的社会声誉,只有提升对制药设备的管理,才能有效保证其正常、稳定运行。基于此,重点研究了一套制药设备管理系统,对其构架和集成进行了深入分析,旨在提升制药设备的管理效果。

高脂饮食对阿雷地平及其活性代谢产物的人体药动学、药效学特征及安全性的影响

目的评价高脂饮食对口服阿雷地平肠溶胶囊后健康中国人体内阿雷地平(AR)及其活性代谢产物羟基阿雷地平(AR-M1)的药动学(PK)、药效学(PD)的影响,并评价高脂饮食对该制剂的安全性的影响。方法采用随机、开放、自身交叉试验设计,12名健康受试者(男女各半)分两个阶段分别进行空腹和高脂餐后单次口服AR肠溶胶囊10 mg的PK试验,两次给药间隔7 d。每次给药前及给药后36 h内采集PK血样,采用液相色谱-串联质谱联用法(LC-MS/MS)测定健康受试者给药后血浆中AR及AR-M1的浓度。采用DAS2.1.1软件计算AR和AR-M1的主要PK参数(AUC0-t、AUC0-∞、mρax、tm ax、t1/2、Ke、CL/F、Vd/F等)。给药前及给药后36 h内分别测量收缩压(SBP)、舒张压(DBP)及心率作为药效学指标。整个试验过程中进行全面安全性评估。结果空腹和高脂餐后单次口服AR肠溶胶囊10 mg后,AR的AUC0-t、AUC0-∞、和tm ax有显著性差异(P<0.05)。AR-M1的tm ax有极显著性差异(P<0.01)。其他参数无显著性差异(P>0.05)。空腹和高脂餐后单次口服AR,受试者DBP、SBP发生不同程度降低,其中在给药后8 h两组受试者DBP均显著低于基线值(P<0.05),部分受试者心率加快,但无统计学差异;空腹及高脂餐后两组比较,受试者DBP、SBP及心率均无显著性差异。在空腹和高脂餐后给药,男女受试者的主要药动学参数及各药效学指标均无显著性别差异(P>0.05)。结论高脂饮食导致AR的吸收出现延迟现象,吸收程度显著增加;AR-M1的体内生成延迟;血压、心率无显著变化;本研究制剂安全性较好,试验过程无严重不良事件发生。综合考虑,临床应用不需调整用法用量,但应充分考虑病人的饮食习惯,建议空腹给药及清淡饮食。

阿雷地平肠溶胶囊在中国健康人体内的药代动力学研究

目的:研究中国健康受试者单次和多次口服阿雷地平(AR)肠溶胶囊后阿雷地平(AR)及其主要代谢产物羟基阿雷地平(AR-M1)的药代动力学特征。方法:36名健康受试者,随机分为3组,平行单次口服5,10和20 mg阿雷地平肠溶胶囊的药代动力学研究,10 mg组受试者继续进行多次口服10 mg,qd,连续7 d的药代动力学研究,采用LC-MS/MS法测定血浆中阿雷地平及其主要代谢产物AR-M1的药物浓度,采用DAS 2.1.1软件计算药代动力学参数。结果:单次口服阿雷地平肠溶胶囊5～20 mg后阿雷地平和AR-M1的消除半衰期(t1/2z)分别约为2.0～2.7 h和3.9～5.6 h;达峰浓度(Cmax)随剂量增加呈线性增加,分别为[(2.12±1.14)～(11.34±5.98)μg.L-1]和[(29.41±9.80)～(111.74±24.03)μg.L-1];血药浓度-时间曲线下面积(AUC)也随剂量增加呈线性增加,阿雷地平和AR-M1的AUC0～t分别为[(6.02±2.96)～(30.33±8.88)μg.h.L-1]和[(156.05±32.24)～(776.00±160.47)μg.h.L-1],AUC0～∞分别为[(6.12±2.98)～(30.53±8.89)μg.h.L-1]和[(159.39±33.23)～(785.53±161.92)μg.h.L-1]。多次口服阿雷地平肠溶胶囊10 mg后阿雷地平和AR-M1的t1/2z分别约为2.5和5.5 h,AUC0～t分别为(18.09±5.42)和(604.46±159.66)μg.h.L-1,AUC0～∞分别为(18.25±5.42)和(611.93±162.81)μg.h.L-1。结论:在5～20 mg剂量范围内阿雷地平和AR-M1呈线性药代动力学特征,10 mg多次给药,阿雷地平和AR-M1的Cmax和AUC均较单次给药显著增加,但未见明显蓄积。

阿雷地平治疗轻、中度原发性高血压患者动态血压评价

目的采用24h动态血压监测评价阿雷地平肠溶胶囊对轻、中度原发性高血压患者的降压疗效以及对血压变异性（BPV）的影响。方法开放试验。对74例符合入选标准的轻、中度高血压患者给予5mg／d阿雷地平肠溶胶囊，4周后如诊室坐位血压〈140／90mmHg（1mmHg=0．133kPa），维持原剂量治疗，血压未达标者剂量增至10mg／d。8周时诊室坐位血压〈140／90mmHg者，维持原剂量5mg／d或10mg／d，未达标者剂量增至20mg／d服药至第12周。在第0周、12周时分别各进行1次动态血压监测，观察治疗前后动态血压和BPV的变化。结果（1）阿雷地平肠溶胶囊治疗12周后，患者24h平均血压下降（14-．t-13）／（114-9）mmHg，较治疗前有显著降低（P〈0．05）；全部病例总体收缩压和舒张压谷峰（T／P）比值分别为75．31％和78．15％。（2）阿雷地平肠溶胶囊治疗12周后，患者24h、日间、夜间平均血压的标准差分别从（25±3）／（14±4）mmHg、（24±5）／（14±4）mmHg、（10±3）／（8±4）mmHg降至（11±3）／（8±2）mmHg、（11±3）／（8±2）mmHg、（8±3）／（6±3）mmHg，血压晨峰程度从（26±11）mmHg降至（19±9）mmHg，治疗前后差异均有统计学意义（P〈0．05）。（3）阿雷地平的不良反应发生率为13．4％，主要是轻度的头晕、面色潮红和心悸。结论阿雷地平肠溶胶囊治疗轻、中度原发性高血压患者不仅能有效降低24h血压，还能显著降低血压变异性，安全性良好。

国产阿雷地平治疗轻、中度高血压患者的多中心随机双盲对照研究

目的通过随机双盲、安慰剂和阳性药物非洛地平缓释片对比，评价国产阿雷地平肠溶胶囊对轻中度高血压患者的降压疗效和安全性。方法6家医院于2011年4—10月共入选315例舒张压90～109mmHg（1mmHg：0．133kPa）且收缩压〈180mmHg的轻、中度高血压患者，利用SAS9.13软件生成相应的随机数字，分为3组，分别接受阿雷地平肠溶胶囊5～20mg／d（n=126）、非洛地平缓释片5～10mg／d（n=126）及安慰剂（n=63）治疗。安慰剂组随访4周，其余2组随访12周，采用SAS9．13统计分析软件进行数据处理。比较各组治疗前后收缩压和舒张压降低幅度、血压达标率、降压有效性以及不良事件的差异。结果（1）阿雷地平组治疗12周末谷值坐位收缩压由基线（148．8±10．7）mmHg降低至（132．8±11．2）mmHg，舒张压由基线（98．4±2．8）mmHg降低至（83．9±7．5）mmHg，与基线比较差异有统计学意义（P〈0．0001）。（2）阿雷地平组、非洛地平组与安慰剂组治疗4周后，收缩压降低幅度分别为（12．1±11．0）mmHg、（12．2±11．2）mmHg、（2．3±8．4）mmHg，舒张压降低幅度分别为（11．8±6．9）mmHg、（12．1±7．9）mmHg、（4．0±5．1）mmHg，前两组均显著优于安慰剂组（P〈0．0001）。（3）阿雷地平组与非洛地平组在治疗4周、8周和12周末血压及其下降幅度、降压总有效率、血压达标率方面，组问比较差异均无统计学意义。20mg／d阿雷地平在收缩压和收缩压、舒张压均达标率方面显著优于10mg／d非洛地平（P〈0．05）。（4）阿雷地平组不良事件发生率为24．22％，非洛地平组为29．92％，组间比较差异无统计学意义（P：0．305）。结论国产阿雷地平肠溶胶囊5～20mg／d的降压疗效确切，不劣于非洛地平缓释片5～10mg／d，20mg／d阿雷地平的降压疗效优于10mg／d非洛地平缓释片，且安全性和耐受性良好。

阿雷地平肠溶胶囊对1、2级原发性高血压患者动态血压的影响

目的采用24h动态血压监测观察阿雷地平肠溶胶囊治疗1、2级原发性高血压的效果和安全性。方法开放试验。舒张压95～<110mm Hg和(或)收缩压140～<180mm Hg的高血压患者74例在2周安慰剂洗脱期后给予5mg/d阿雷地平胶囊,4周后如诊室谷值坐位血压≥140/90mm Hg者阿雷地平剂量增至10mg/d。8周时诊室谷值坐位血压仍≥140/90mm Hg者,阿雷地平剂量增加至20mg/d服药至第12周。在第0周和第12周时分别各进行1次动态血压监测,评估其降压疗效和安全性。结果治疗12周后,患者全天、日间、夜间平均收缩压/舒张压降低幅度分别为(13.8±12.6)/(11.1±9.3)、(14.2±12.8)/(11.6±10.2)、(12.9±16.2)/(10.2±10.9)mm Hg(均P<0.05)。不同剂量组(5、10、20mg)治疗后第4、8、12周诊室平均坐位收缩压、舒张压及心率均低于基线水平(均P<0.05)。治疗12周后全部患者总体收缩压和舒张压谷峰比值(T/P)分别为75.31%和78.15%,收缩压平滑指数为8.48,舒张压为7.34。不良发应发生率为13.4%,主要有轻度头晕、面色潮红、心悸。结论阿雷地平肠溶胶囊(5、10、20mg)治疗1、2级原发性高血压,可持续、平稳、有效地降低24h血压,且有减慢心率的特点,安全性良好。