分子动力学模拟结合相溶解度研究非诺贝特与甲基-β-环糊精的包合行为

目的:研究甲基-β-环糊精(RMβCD)对非诺贝特(FNB)增溶能力和包合机理。方法:以FNB和RMβCD为模型药物和增溶载体,通过相溶解度法结合分子动力学模拟研究FNB-RMβCD包合物中主客体分子的相互作用和结合过程的动态变化。结果:FNB与RMβCD的相溶解度曲线属于A_(L)型,形成1∶1物质的量比的包合物,25,35,45℃三个温度下的包合稳定常数K_(S)分别为4 969.90,5 833.21,7 141.07 L·mol^(-1),分子对接中通过分子间作用力FNB的苯环部分从环糊精大口一侧进入疏水空腔中。200 ns的分子动力学模拟中,FNB、RMβCD和包合物的RMSD波动幅度较小。FNB和RMβCD的结合自由能为(-12.76±1.84) kcal/mol,包合物的形成为非外力驱动的自发过程,其中分子力学项是结合自由能的主要贡献者,而溶剂化能对结合自由能呈负面作用。结论:RMβCD对FNB有良好的增溶能力,包合行为是一个自发过程。

盐酸羟考酮缓释片体外释药特性研究

目的研究盐酸羟考酮缓释片的体外释药特性。方法采用篮法进行溶出试验,分别测定盐酸羟考酮缓释片在pH 1.2氯化钠盐酸溶液、pH 4.5醋酸盐溶液、pH 6.8磷酸盐溶液介质中的溶出度,并作溶出曲线,对体外溶出曲线进行模型拟合,考察其释放动力学及释药机制;采用往复筒法进行溶出试验,对往复筒的关键设置参数进行考察。测定样品在含不同体积分数(0,5%,20%,40%)乙醇pH 1.2盐酸介质的溶出度,并作溶出曲线,评估剂量倾泻风险。结果盐酸羟考酮缓释片的体外释放呈一级动力学,释药机制为溶蚀与扩散相结合;往复频率与溶出速率呈正相关,筛网规格在20~40目之间对溶出行为的影响较小。且乙醇不会导致剂量倾泻。结论本研究中分别建立了篮法及往复筒法测定盐酸羟考酮缓释片体外溶出度,可为体外溶出评价提供更多的评估手段。并建立了体外溶出曲线模型拟合及乙醇剂量倾泻实验方法,为了解该药体外释放规律及行为提供了更多参考。

高效液相色谱法测定枸橼酸芬太尼注射液有关物质含量

目的建立测定枸橼酸芬太尼注射液中有关物质含量的高效液相色谱(HPLC)法。方法色谱柱为Shim-packscepter C_(18)-120柱(150 mm×4.6 mm,5μm),流动相为0.01 mol/L氯化铵溶液-乙腈(950∶50,V/V)-0.01 mol/L氯化铵溶液-乙腈(400∶600,V/V),梯度洗脱,流速为1.0 mL/min,检测波长为210 nm,柱温为40℃,进样量为100μL。结果杂质Ⅰ、杂质Ⅱ、杂质Ⅲ、杂质Ⅺ的质量浓度分别在0.02~0.50μg/mL、0.02~0.50μg/mL、0.02~0.49μg/mL、0.02~0.50μg/mL范围内与峰面积线性关系良好(r>0.993);检测限分别为1.00,1.00,0.98,1.00 ng,定量限分别为2.01,2.00,1.97,2.01 ng;重复性试验结果各杂质的RSD均小于2.0%(n=6);中间精密度试验结果各杂质的RSD均小于3.0%(n=12);平均加样回收率分别为98.03%,100.04%,97.94%,101.03%,RSD分别为1.61%,1.09%,0.98%,1.36%(n=9);2种规格(各3批)的中试样品中各特定杂质及未知杂质的含量均小于0.05%(忽略限)。结论该方法操作简便,专属性强,灵敏度、耐用性好,准确度、精密度较高,各杂质分离度优于《中国药典》《英国药典》中的方法,可用于枸橼酸芬太尼注射液中有关物质的含量测定。拟订样品中含杂质Ⅰ、杂质Ⅱ和杂质Ⅺ不得过标示量的0.5%,最大未知杂质不得过0.2%,总未知杂质不得过0.75%。

偏向性μ-阿片受体激动剂奥赛利定的临床应用进展

阿片类药物受体μOR、δOR、κOR和NOPR均是G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs),主要通过G蛋白和β抑制蛋白发挥作用。新近研究发现G蛋白介导镇痛作用,而β抑制蛋白则降低镇痛效果并与阿片类药物的副作用发生有关。奥赛利定是第一个批准上市的偏向性μOR激动剂,主要通过激活G蛋白发挥镇痛作用,其起效迅速且镇痛效果确切;因对β抑制蛋白活性较低,其副反应发生率较阿片类经典药物吗啡低。奥赛利定代谢产物无活性,可安全用于肝肾功能不全患者。本文总结了奥赛利定的药理学研究与临床应用现状,以期为奥赛利定的临床实践提供参考。

真空衰减法测定劳拉西泮注射液的包装密封性

目的建立测定劳拉西泮注射液包装密封性的真空衰减法。方法通过激光打孔法制备名义孔径为3,5,10μm的阳性样品,以生产线上生产的完好产品作为阴性对照样品。采用真空衰减法进行劳拉西泮注射液包装密封性研究,并进行方法学验证。通过与微生物挑战法对比,确保建立的方法适合劳拉西泮注射液包装密封性的检测。结果真空衰减法测定劳拉西泮注射液的包装密封性的检测参数为真空度5 mbar、保压时间4.0 s(Cycle 1),真空度1.4 mbar、保压时间3.0 s、测试时间16.0 s、泄压时间4.0 s(Cycle 2)。经方法学验证,精密度试验的RSD均小于10.0%;准确度、耐用性试验的阳性样品的泄漏率均为100.00%,阴性对照样品的泄漏率均为0。当阳性样品名义孔径为3,5,10μm时,真空衰减法的检出率均为100.00%,微生物挑战法的检出率分别为70.00%,90.00%,100.00%。3个月的加速试验结果显示,劳拉西泮注射液泄漏率均为0。结论所建立的真空衰减法无破坏性、操作简单、灵敏度高、结果准确可靠,能有效检出微生物侵入的漏孔,可用于劳拉西泮注射液包装密封性的检测。

星点设计-效应面法优化姜黄素牛血清白蛋白纳米粒的制备工艺

目的:星点设计-效应面法优化姜黄素牛血清白蛋白纳米粒(CUR-BSA NPs)的制备工艺,考察其外观粒径分布及体外释放特性。方法:以牛血清白蛋白为载体材料,姜黄素作为模型药物,采用去溶剂法制备CUR-BSA NPs,通过星点设计-效应面法优化其制备工艺,并对CUR-BSA NPs的外观形态、粒径分布、包封率、载药量及体外释放进行研究。结果:CUR-BSA NPs制备的最佳工艺条件为牛血清白蛋白浓度10 mg·ml^-1,乙醇体积7.79 ml,搅拌速度915 r·min^-1。根据优化处方工艺制备的CUR-BSA NPs外观呈圆形或类圆形,平均粒径(203.93±83.10)nm,Zeta电位-40^-50 m V;包封率为86.53%,载药量为3.89%。结论:最优工艺条件下制备的CUR-BSA NPs包封率和载药量高,粒径分布较为均匀,体外释放试验表明与姜黄素原料药相比制备的CUR-BSA NPs有良好的缓释特性。

盐酸羟考酮缓释片的制备及防滥用性能评估

目的筛选盐酸羟考酮缓释片(防滥用剂型,以下简称自研制剂)的制剂处方,评估其防滥用性能。方法以流变仪检测黏度为指标,对处方中抗氧剂、聚氧乙烯(PEO)进行筛选;采用热熔挤出技术制备自研制剂,以OxyContin■为参比制剂进行防滥用特性(包括溶出度、凝胶强度、可注射性、硬度、粉碎后粒度分布)及可提取性的比较。结果优选处方中,WSR N750(相对分子质量为300000)与WSR 303(相对分子质量为7000000)的比例为1∶6(m/m),抗氧剂为0.10%维生素E。与参比制剂比较,相似因子(f_(2))为80.02,两者的体外释放行为相似;硬度更大,粉碎后细颗粒更少,更难被物理破坏,凝胶强度更高,可注射性更差;在水、40%乙醇溶液、无水乙醇、异丙醇中90 min内可提取率相当。结论采用热熔挤出技术制备的自研制剂的防滥用特性优于参比制剂,可为后续仿制药的研究提供参考。

新型香豆素哌啶类抗精神分裂症化合物17m对豚鼠及Beagle犬QTc间期的影响

目的研究新型香豆素哌啶类抗精神分裂症化合物17m对豚鼠及Beagle犬QTc间期的影响,对其心脏安全性进行初步评价。方法豚鼠随机分为溶媒对照组、阳性对照索他洛尔(sotalol)3 mg/kg组以及化合物17m(0.6、2、6 mg/kg)组。豚鼠经腹腔注射1.5 g/kg乌拉坦麻醉后行颈静脉置管,用于给药,给药前先测定豚鼠的基础心电。各实验组分别静脉输注相应剂量的药物,溶媒组输注等体积的溶媒,10 min内均匀输注完。测定给药前及给药后180 min内豚鼠的心电图,计算各时间点QTc间期值。Beagle犬按体重及性别均衡分为溶媒对照组、利培酮对照组(5 mg/kg)及17m(10、300 mg/kg)组。Beagle犬给予相应的药物或溶媒灌胃,1次/d,连续给药7 d。分别遥测第1天及第7天给药前、给药后8 h内犬的心电图,计算不同时间点QTc间期值,以评估药物对QTc间期的影响。结果与给药前基础值(0 min)及溶媒对照组相应时间点相比,静脉输注3 mg/kg的阳性对照药索他洛尔能明显延长麻醉豚鼠的QTc间期(P<0.05,P<0.01)。而17m低(0.6 mg/kg)、中(2 mg/kg)及高(6 mg/kg)剂量组给药后0~180 min内对麻醉豚鼠的QTc值均没有明显的影响(P>0.05)。与给药前基础值(0 h)及溶媒对照组相应时间点相比,阳性对照组利培酮单次给药及多次给药后0~8 h内不同时间点Beagle犬的QTc间期均有不同程度的升高(P<0.05)。而17m低(10 mg/kg)、高(300 mg/kg)剂量组单次给药及多次给药后对Beagle犬的QTc间期均没有明显的影响(P>0.05)。结论17m对豚鼠及Beagle犬的QTc间期均没有明显的延长作用,提示该化合物在临床上导致QTc间期延长的可能性较小,具有较高的心脏安全性。

氯胺酮治疗抑郁症的过去、现在及未来

抑郁症由于其较高的发病率和极大的危害性,已成为严重的全球公共卫生问题,引起了全社会的关注。氯胺酮作为临床上常用的静脉麻醉镇痛药,近年来发现其在抗抑郁方面具有独特的优势,随着研究的深入,氯胺酮的对映异构体(S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮进入了抗抑郁治疗的研究领域。在本文中,我们回顾了氯胺酮、(S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮的抗抑郁作用及机制的研究进展,并对氯胺酮的代谢产物的抗抑郁作用进行了简单的介绍,以期加深读者们对氯胺酮抗抑郁研究领域的了解。

氯胺酮:从麻醉镇痛药到抗抑郁药

氯胺酮诞生距今已有六十多年的历史。氯胺酮因其镇痛效果好、呼吸循环影响小等优点广泛应用于临床麻醉。然而,氯胺酮的快速且持久抗抑郁作用,使其在抗抑郁治疗领域也展现出广阔的应用前景。本文概述了氯胺酮的药理学特性及作为麻醉镇痛药物的临床应用,重点综述了氯胺酮及其代谢产物的抗抑郁作用及进展。