成人急性髓系白血病治疗现状及新药研究进展

急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是一类高度异质性疾病,过去常规诱导化疗和各类支持治疗为主,但随着二代测序等技术应用以来,AML药物迅速发展。本文从细胞毒药物、小分子靶向药物以及免疫靶向药物等方面,系统概述AML的致病机制,以及临床研究中较为前沿的各类新型药物(如FLT3抑制剂Midostaurin、IDH抑制剂AG-221和CPX-351等)的研究进展,旨在为AML的新药研发提供参考。

神经营养因子低亲和力受体p75NTR的表达及新药开发

p75NTR作为神经营养因子低亲和力受体,可与各种配体和细胞内因子相互作用后对神经系统产生促存活或致凋亡的不同效应;同时,作为肿瘤坏死因子受体超家族的一员,其在细胞凋亡和神经再生中发挥重要作用。p75NTR的表达与其多潜能性之间密切相关,因此,了解p75NTR在各种类型细胞及损伤或疾病状态下的表达,有助于对其功能或潜在作用进行更深入的研究。本文主要对p75NTR的表达进行综述,并探讨目前靶向作用于p75NTR药物的研究和开发。

大黄素对小鼠急性脂肪肝的改善作用

探讨大黄素对DL-乙硫氨酸和四环素分别诱导的小鼠急性脂肪肝的改善作用及机制。雄性ICR小鼠连续给予大黄素或阳性对照药熊去氧胆酸共7 d,第7天给予DL-乙硫氨酸,建立DL-乙硫氨酸脂肪肝模型。雄性ICR小鼠连续给予大黄素或阳性对照药东宝甘泰、鸡骨草总黄酮碳苷共7 d,在给药第4天起每天给予四环素,建立四环素脂肪肝模型。HE染色观察肝脏病理改变;检测血清中丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、三酰甘油(TG)和肝TG、总胆固醇(TC)水平。Western blot测定肝磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(p-AMPK)、磷酸化乙酰辅酶A羧化酶(p-ACC)、SREBP1和脂肪酸合酶(FAS)蛋白的表达。RT-PCR测定肝脏脂肪酸转位酶(CD36)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)和微粒体三酰甘油转运蛋白(MTTP)基因的表达。与模型组相比,大黄素能改善DL-乙硫氨酸和四环素引起的肝细胞肿大及小泡型肝脂肪变性;显著降低血清TG、AST、ALT和肝脏TG、TC的水平;抑制DL-乙硫氨酸引起的肝脏脂肪酸合成相关蛋白表达的增加;减少肝脏脂肪酸的摄取、增加脂肪酸的氧化及分泌。结果表明,大黄素对DL-乙硫氨酸和四环素引起的脂肪肝具有改善作用。

Ras/Raf/MEK/ERK信号通路参与自噬调控作用的研究进展

自噬是机体保守的自我防御机制,是将细胞内变形坏死的细胞器和多余蛋白降解为小分子,以供循环利用。自噬在生理和病理状态下均发挥重要作用,可通过多条信号通路影响胞内物质的表达。目前已知Ras/Raf/MEK/ERK信号通路不仅广泛参与调控细胞生长、增殖、分化、凋亡等多个生理病理过程,并且参与调控自噬,并具有促进肿瘤细胞发生自噬性死亡的作用,但是其具体参与调控自噬的作用机制尚未完全阐明。本文就Ras/Raf/MEK/ERK信号通路参与调控自噬的作用的研究进展进行详细阐述,以期为研究Ras/Raf/MEK/ERK信号通路调控自噬的作用机制提供参考。

基于能量代谢的抗肿瘤药物研究进展

1920年Otto Warburg首次提出肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下依旧以糖酵解方式提供能量。目前,越来越多的证据表明,肿瘤细胞的糖酵解通路与肿瘤的发生发展具有密切联系,靶向于糖酵解相关酶类及其转运体的药物可通过引起肿瘤周期阻滞,诱导肿瘤细胞凋亡,调节细胞自噬以及抑制肿瘤的转移等途径起到显著的抗肿瘤作用,大量的糖酵解相关酶类及转运体均可作为癌症治疗的候选靶标。本文主要讨论了近年来所报道的靶向于糖酵解途径药物的研究进展,并对其抗肿瘤作用加以总结和展望。

通降合剂对肝气郁结证模型大鼠胃肠道功能及脑肠轴的影响研究

目的:考察通降合剂对肝气郁结证模型大鼠胃肠道功能及脑肠轴的影响。方法:大鼠随机分为正常组、模型组和通降合剂低、高剂量组。除正常组外,其余各组大鼠采用孤养法配合慢性不可预见的温和性应激(CUMS)制备大鼠肝气郁结证模型,造模期4周。CUMS刺激1周后,通降合剂低、高剂量组每日灌胃通降合剂3、6mL/kg,正常组和模型组灌胃生理盐水,1次/d,各组均灌胃4周。比较各组大鼠干预前后体重变化和干预后糖水偏好、旷场试验指标以及胃电平均频率和平均振幅,随后解剖取材,检测并比较各组大鼠胃液pH值、胃蛋白酶活力、胃肠激素水平和神经递质水平。结果:模型组和通降合剂各剂量组大鼠体重增长抑制,通降合剂对模型大鼠体重并未见明显影响(P>0.05)。行为学检测可见,模型组大鼠糖水消耗量明显低于正常组(P<0.01),旷场试验也显示模型组大鼠探究行为明显减少,表现为明显的抑郁行为改变。通降合剂高、低剂量组大鼠糖水消耗量明显高于模型组(P<0.05,P<0.01),旷场探究行为也较模型组明显增加(P<0.05,P<0.01)。模型组大鼠胃电平均频率和平均振幅、胃液pH值、胃管下段pH值均显著低于正常组(P<0.05,P<0.01),通降合剂各剂量组大鼠上述胃电指标和pH值均明显高于模型组(P<0.05,P<0.01)。模型组大鼠胃窦组织中胃泌素(GAS)、胃动素(MOT)和P物质(SP)水平明显低于正常组,血管活性肠肽(VIP)水平明显高于模型组(P<0.05,P<0.01),通降合剂高剂量组对上述指标均有明显改善(P<0.05,P<0.01),低剂量组仅对GAS、SP有明显改善(P<0.05)。模型组大鼠下丘脑、纹状体、海马及皮质中去甲肾上腺素(NE)水平明显升高(P<0.01),5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)水平明显降低(P<0.01),通降合剂对模型大鼠各脑区NE、5-HT和DA水平异常均有不同程度的改善作用,以高剂量组作用更为明显。结论:通降合剂可明显改善肝气郁结证模型大鼠胃肠动力和功能,而基于胃肠激素和中枢神经递质的脑肠轴调控是其发挥疗效作用的潜在途径。

脑卒中康复治疗的研究进展

每年世界范围内中风的首次发患者数约为1960万，经过急性期救治后幸存的中风患者70％～80％患有残疾，严重影响其日常生活活动及适应社会生活的能力［1－2］。脑卒中后，机体神经功能受损，在恢复期神经系统会进行一定程度的自我修复，但是不足以使机体的神经功能恢复到正常水平，从而造成神经功能障碍。研究脑卒中神经功能恢复的病理机制及治疗方法，对改善中风患者预后、提高生活质量具有十分重要的意义。本文对近年来相关研究进展综述如下。

紧密连接相关蛋白:胆汁淤积性肝损伤治疗的新靶点

胆汁淤积性肝损伤的发生伴随着肝细胞极性的改变和胆汁酸稳态失衡。紧密连接(tight junctions,TJs)结构是存在于上皮细胞之间、维持细胞极性的一种特殊屏障结构,其在维持机体胆汁酸稳态中发挥着重要作用。本文以胆汁淤积性肝损伤为研究基础,从肝脏和肠道紧密连接结构出发,探讨该结构在胆汁淤积性肝脏疾病中的作用及其分子调控机制,系统介绍以紧密连接相关蛋白为靶点的胆汁淤积性肝脏疾病治疗药物的最新进展,以期寻找与紧密连接结构相关蛋白为靶点的潜在治疗药物。

^(131)Ⅰ-大黄素和^(131)Ⅰ-大黄素酸的坏死靶向性及成像坏死心肌的研究

探讨^(131)Ⅰ-大黄素和^(131)Ⅰ-大黄素酸的坏死靶向性及成像坏死心肌的潜能。用放射性^(131)Ⅰ标记大黄素、大黄素酸,在小鼠肌肉坏死和大鼠心肌梗死(MⅠ)模型上评估这两个示踪剂的坏死靶向性及成像潜能。分别在给药2、12和24 h后处死小鼠,并用γ-计数器测量主要脏器、坏死肌肉的放射量。给药6 h后,SPECT/CT成像大鼠梗死心肌,测量组织分布,并对心脏切片进行病理学分析。小鼠分布数据表明^(131)Ⅰ-大黄素和^(131)Ⅰ-大黄素酸具有良好的坏死靶向性,同时从正常组织清除较快。SPECT/CT图像显示这两个化合物在MⅠ大鼠的心脏部位有高摄取("热点"成像),而在假手术大鼠的心脏区域没有明显的摄取。磷屏定量数据表明:^(131)Ⅰ-大黄素和^(131)Ⅰ-大黄素酸的坏死/正常心肌比分别为9.72和13.14。以上结果说明这两个示踪剂都具有坏死靶向性及成像坏死心肌的潜能。

LncRNA调控肝脏疾病中信号转导通路的研究进展

肝脏疾病的发病率逐年上升,由于肝脏疾病发病诱因复杂和发病机制尚未阐明,治愈率不够理想,迫切需要明确其作用机制以找到更有效的治疗靶点与药物。长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)作为一种长度超过200 nt的非编码RNA,是近年来肝脏疾病的研究热点。本文以肝脏疾病中主要的信号转导通路为主线,对近年来lncRNA调控肝脏疾病相关信号通路的最新研究进展进行归纳总结,详细阐述lncRNA通过调节肝脏疾病中关键的信号通路,参与细胞增殖、凋亡、侵袭、迁移等多种生理过程,从而促进肝脏疾病的发生发展,为肝脏疾病的机制研究提供新的思路,为寻找治疗肝脏疾病的新靶点及生物标志物提供新的研究方向。

他莫昔芬诱导非酒精性脂肪肝的机制研究进展

选择性雌激素受体拮抗剂他莫昔芬目前在临床上乳腺癌术后内分泌治疗的应用中最为广泛,然而,越来越多的证据显示他莫昔芬可大大提高乳腺癌患者非酒精性脂肪肝的发病风险。目前关于他莫昔芬造成肝脏脂毒性的研究并不详尽,其造成非酒精性脂肪肝的具体机制仍不明确,本文对他莫昔芬诱导非酒精性脂肪肝这一现象及其机制研究进展进行综述,为后续深入探索其机制及研发治疗药物提供参考。

肠道药物转运体对药物吸收的研究进展

药物与体内各种转运体的相互作用是药物体内药动学性质的决定性因素之一。本文从肠道转运体出发,介绍了它们在药物吸收过程中的作用,旨在利用肠道转运体的作用增加药物向组织器官的靶向分布;利用转运体的作用改变药物的消除途径,从而减轻其毒副作用;利用转运体的作用进行新药设计从而避免药物间有害相互作用的产生;最后通过构建转运体的高通量筛选系统模型,进行新化合物筛选和候选药物的药动学机制研究,为新药的开发和临床合理化给药提供新的策略和思路。

类风湿关节炎下转运体表达及活性的变化

机体发生炎症时会释放大量的炎性细胞因子,并伴随药物转运体表达和活性的改变。转运体的表达和活性改变时,会影响药物的吸收、分布、消除,机体内血药浓度、蓄积情况、药物的治疗有效性等也会发生改变,甚至产生多药耐药、药物-药物相互作用等现象。类风湿关节炎是一种常见的炎症疾病,会释放大量的炎性细胞因子,伴随转运体表达和活性的改变,从而影响治疗效果,因此研究炎症状态下药物转运体表达和活性的改变至关重要。本文就类风湿关节炎下转运体的变化进行综述,以期为类风湿关节炎的治疗提供新的方向。

探索调节性T细胞在雷公藤甲素诱导肝损伤中作用

调节性T细胞（Treg）缺乏被认为参与了多种肝脏病理过程,如胆道闭锁、非酒精性脂肪性肝炎等.但Treg在药源性肝损伤中的作用少有研究.雷公藤甲素为传统中药雷公藤提取得到的有效活性成分,有研究报道雷公藤甲素能通过调节Treg对肾移植模型起到药效治疗作用.随着剂量升高,雷公藤甲素显现出明显肝毒性,而免疫因素在其肝毒性中作用并不明确.为了阐明雷公藤甲素是否通过干扰Treg影响肝脏免疫系统诱发肝毒性,探讨雷公藤甲素的肝毒性机理,采用了雷公藤甲素与Treg过继转输合用或者与抗CD25抗体合用,观察雷公藤甲素诱发C57BL/6雌性小鼠肝脏毒性的变化情况.结果显示,给以雷公藤甲素后,血清转氨酶水平升高,肝细胞坏死,肝脏Treg比例降低,脾脏Treg比例变化不明显,Treg转录因子和IL-10的mRNA水平降低;Treg过继转输外源性补充Treg后,能降低雷公藤甲素引起的血清转氨酶水平升高,减轻肝脏病变程度;而给予抗CD25抗体清除Treg后,能进一步升高雷公藤甲素诱导的血清转氨酶水平升高,肝脏病变程度加重.综上所述,Treg参与了雷公藤甲素干扰肝脏免疫介导的肝损伤,雷公藤甲素可削弱IL10的免疫抑制和免疫耐受的作用,Treg可能成为潜在的保护雷公藤甲素肝毒性的靶细胞.

σ-1受体及其配体在中枢神经系统中的作用研究进展

神经退行性系统疾病是一类由外在或内在因素导致大脑和脊髓神经元细胞损伤的疾病,由于神经细胞再生困难,这类疾病一旦发生就会造成不可逆转的后果。目前,针对这类疾病,常用的临床治疗方法为康复治疗和针灸治疗,而缺少有效的药物治疗方法。因此,用于治疗神经退行性系统疾病的药物亟待开发。

山茱萸总萜对db/db糖尿病小鼠的降血糖作用

为评价山茱萸总萜对2型糖尿病的降血糖作用,对db/db糖尿病小鼠每日灌胃给予25,50,100 mg/kg山茱萸总萜共10周,每2周眼眶采血测定空腹血糖1次。于末次给药24 h后采血测定空腹血糖、胰岛素(Ins)、糖化血清蛋白(GSP)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)。给药第8和10周分别进行葡萄糖和淀粉糖耐量试验。结果显示,给药4周后,山茱萸总萜各剂量组db/db小鼠的空腹血糖有明显降低(P<0.05)。给药10周后,山茱萸总萜25,50,100 mg/kg组db/db小鼠血清中TC、TG水平显著降低(P<0.05),血清糖化蛋白水平明显降低(P<0.05),db/db小鼠的葡萄糖耐量和灌胃淀粉糖耐量也有明显改善(P<0.05)。研究结果提示,山茱萸总萜可调节体内糖、脂等代谢过程,对糖尿病具有一定的治疗作用。

类固醇激素在类风湿性关节炎中的作用研究进展

糖皮质激素和性激素是参与类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)疾病治疗的主要类固醇激素,发挥着强效快速的治疗作用。本文介绍了糖皮质激素和性激素与炎症因子,免疫反应,核受体之间的关系及治疗RA的安全有效性,阐明两者治疗RA可能的作用机制,综述了类固醇激素与RA的潜在联系,为更好地使用类固醇激素治疗RA及开发治疗RA的新药提供理论参考。

S1P信号通路:上皮细胞和内皮细胞屏障功能调控的新靶点

1-磷酸鞘氨醇(S1P)是一种具有多种生物活性的鞘脂类代谢产物,通过激活G蛋白偶联受体S1PRs调节重要的生理功能。S1P是维持上皮细胞和内皮细胞屏障功能重要的信号分子,S1P信号通路通过调节黏附连接和紧密连接组装、细胞骨架重排、黏着斑形成,发挥对屏障功能的调控作用,因此S1P信号通路可能成为改善急性肺损伤、炎症性肠病和败血症等疾病中屏障功能紊乱的新靶点。本文对S1P信号通路在上皮细胞和内皮细胞屏障功能调控中的作用及其在屏障功能破坏相关性疾病模型中的保护作用的研究进展进行综述,以期为开发治疗屏障功能破坏相关性疾病的新药提供理论参考。

肝脏巨噬细胞及其在肝损伤和修复中的作用

肝脏巨噬细胞在肝脏损伤和修复过程中具有重要调节作用,根据不同的来源和表型,肝脏巨噬细胞分别具有清除细菌病原体、呈递抗原、促进或者抑制肝脏炎症反应的能力,直接参与肝脏疾病的发生发展和损伤修复。本文就肝脏巨噬细胞的功能及其在肝脏损伤和修复中的调节作用进行综述,并总结治疗肝脏疾病的潜在巨噬细胞靶点。

药源性线粒体毒性研究进展

线粒体在能量产生、平衡氧化还原反应、维持内稳态、细胞增殖和细胞凋亡方面具有重要功能。线粒体基因突变导致多种疾病,线粒体功能障碍亦导致多种慢性疾病,提示线粒体功能对于人类健康至关重要。有些常用药物可损害线粒体功能,导致药物副作用的产生。药物诱导的线粒体功能障碍包括线粒体DNA损伤、线粒体呼吸作用受损、活性氧产生增加和线粒体通透性改变等。本文基于实验和临床研究数据,综述常用的镇痛、抗癌和降血脂等药物对线粒体的毒性及其机制,旨在为临床用药进行指导,并对药源性线粒体毒性的分析和筛选提供思路。