DNA修复基因XPD751基因多态性与肺癌化疗敏感性关系的研究

目的：研究DNA修复基因XPD751基因多态性与肺癌化疗敏感性的关系。方法：收集经病理学确诊的肺癌234例，所有病例化疗前抽静脉血，提取白细胞DNA，用多聚酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR—RFLP）分析技术检测XPD751基因型。所有患者均经铂类药物为基础的化疗方案治疗。结果：1）在24例肺癌患者中，XPD751 Lys／Lys、Lys／Gln和Gln／Gln基因型分别为192（82．1％）、40（17．1％）和2（0．8％）例。经化疗后，110例患者有效，总有效率为47．0％。2）XPD75 1Lys／Lys、Lys／Gln和Gln／Gln基因型有效率分别为50．0％（96／192）、30．0％（12／40）和100％（2／2），三者相比差异有统计学意义，Х^2=7．59，P=0．0225。在调整性别、年龄、临床分期、细胞学类型和化疗方案的影响后，发现携带XPD751 Lys／Gln基因型患者化疗失败的可能性是Lys／Lys基因型患者的2．28倍，OR=2．28，95％CI为1．05～4．91。3）携带Lys／Lys基因型患者的恶心呕吐反应和脱发程度均高于Lys／Gln和Gln／Gln基因型患者，Х^2值分别为4．504和4．011，P值分别为0．034和0．045。结论：XPD751基因多态性与肺癌对铂类药物为基础的化疗敏感性相关，检测XPD751基因型可以预测肺癌化疗的敏感性。

细胞色素P450 2E1基因多态性、烟酒习惯与直肠癌易感性的关系

目的:研究细胞色素P4502E1(CYP2E1)基因RsaⅠ多态性、烟酒习惯与直肠癌遗产易感性的关系。方法:在江苏省进行病例-对照研究(直肠癌患者210例,人群对照439例),调查研究对象的生活习惯,抽取静脉血,提取白细胞DNA,采用PCR-RFLP检测研究对象的CYP2E1RsaⅠ位点基因型。结果:CYP2E1RsaⅠc1/c1、c1/c2和c2/c2基因型分布频度在直肠癌组分别为58.4%、34.0%和7.7%,对照组分别为61.4%、35.6%和3.0%,两组之间差异有显著性(χ2MH=7.07,P=0.029)。在调整性别、年龄、吸烟和饮酒习惯后,CYP2E1c2/c2基因型携带者与c1/c1基因型者相比,发生直肠癌的危险性显著升高(OR=1.64,95%CI:1.12～2.41)。多因素分析结果显示,有饮酒习惯者发生直肠癌的危险性显著升高,其调整后OR为2.08(95%CI:1.36～3.19),而吸烟与增加或降低直肠癌的危险性无显著相关。CYP2E1基因多态与吸烟、饮酒相互作用的分层分析发现,在不吸烟者中,c2/c2基因型者与c1等位基因型者相比,发生直肠癌的危险性显著上升(性别和年龄调整OR=2.30,95%CI:1.32～3.99);在饮酒者中,携带c2/c2基因型者发生直肠癌的调整OR为5.75(95%CI:1.65～20.05),提示CYP2E1RsaⅠ多态与饮酒习惯有显著的协同作用。结论:CYP2E1RsaⅠ基因多态和饮酒习惯影响直肠癌的易感性,二者在直肠癌发生中有显著的协同作用。

结直肠癌微卫星不稳定状态与MTHFR基因多态性及临床病理特征的相关性

目的检测结直肠癌标本中微卫星稳定性及亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性,并探讨两者的相关性。方法用限制酶内切法检测52例结直肠癌标本的MTHFR基因的多态性,应用毛细管电泳法检测微卫星稳定与否,统计MTHFR多态性、微卫星稳定性与临床病理特征的关系及两者的相关性。结果微卫星不稳定的结直肠癌共14例(26.92%),与结直肠癌患者年龄(χ2=0.051,P>0.05)、性别(χ2=0.083,P>0.05)和肿瘤分期(χ2=0.259,P>0.05)无相关性,而与肿瘤分化程度(χ2=6.361,P<0.05)和远处转移与否(χ2=4.798,P<0.05)相关。MTHFR CC型29例,CT+TT型23例,两组间结直肠癌患者年龄、性别、肿瘤分化程度、肿瘤分期和有无远处转移差异均无统计学意义(P>0.05)。MTHFR C677T多态与微卫星不稳定性呈正相关性。结论 MTHFR C677T多态与结直肠癌微卫星不稳定性有统计学相关性,但具体机制尚需要进一步研究。

XPD751基因多态性与晚期NSCLC对GP方案化疗的敏感性

目的:研究DNA修复基因XPD751基因多态性与晚期非小细胞肺癌(NSCLC)对吉西他滨/顺铂(GP)方案化疗敏感性的关系。方法:收集经病理学确诊的晚期NSCLC116例,所有病例化疗前抽静脉血,提取白细胞DNA,用多聚酶链反应—限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析技术检测XPD751基因型,所有患者均为GP方案化疗。结果:①在肺癌患者中,XPD751Lys/Lys、Lys/Gln和Gln/Gln基因型分别为94例(81.0%)、20例(17.2%)和2例(1.8%)。经化疗后,44例患者有效,总有效率37.9%。②XPD751Lys/Lys、Lys/Gln和Gln/Gln基因型有效率分别为39.4%、25.0%、100.0%,三者相比差异无统计学意义(χ2=4.775,P=0.093)。与携带Lys/Gln基因型患者相比,Lys/Lys基因型者对GP方案化疗效果无显著增加,调整性别、年龄、临床分期和细胞学类型后的OR=1.09,95%CI:0.95～1.51。③携带Lys/Lys基因型患者的恶心呕吐反应和脱发程度均高于Lys/Gln和Gln/Gln基因型患者(χ2=4.032,P=0.045;χ2=4.344,P=0.037)。结论:XPD751基因多态性与晚期NSCLC对GP方案化疗的敏感性无显著相关,但可作为预测GP方案化疗毒副反应的指标。

Val384Asp错义突变在家族性胃癌患者中的检出及其致病分子机制

目的:了解hMLH1基因Val384Asp错义突变在家族性胃癌发病中的作用及Val384Asp可能的致病分子机制.方法:于江苏省淮安、泰兴及金坛三个肿瘤高发地区行现场调查,收集到100例2004年新发家族性或疑似家族性胃癌患者、180例健康人的外周血,应用PCR-DHPLC和DNA序列分析技术检测细胞的DNA,分析hMLH1基因的第12外显子,检测Val384Asp错义突变.生物信息学方法进行蛋白三维模型构建以及结构和功能学分析.结果:家族性/疑似家族性胃癌患者Val384Asp检出率显著高于正常对照(OR=2.84,95%CI:1.07-7.81,P<0.05).分组分析显示,Val384Asp与胃癌相关癌前疾病有协同性(P<0.01),并在发病年龄≥50岁的患者中显著分布(P<0.05).此外,对胃癌家系进行患病风险的评估后,发现来自高风险家系的患者检出率较高(P<0.05).蛋白三维模型显示,Val384Asp可以引起氢键的改变,可能影响hMLH1蛋白局部构象.功能学分析显示,降低蛋白功能和影响剪切调控是Val384Asp可能的致病机制.结论:中国家族性胃癌家系中的Val384Asp携带者可能有更高的胃癌发病风险.