不对称小分子催化合成的最新进展及其在药物合成中的应用

近年来,数以千计新型手性小分子催化剂的出现为不对称催化开辟了新的通道和途径,尤其在手性药物中间体的合成中也发挥了巨大的作用,为新药的合成提供了新方法。本文基于手性小分子催化剂与底物的结合方式,对目前的手性小分子催化反应进行了总结和分类,阐述了手性小分子催化的最新进展以及目前手性小分子催化在药物合成中的应用,进而更好地研究和探索手性小分子催化合成。

新型5-氨基-2-(苄基硫代)噻唑-4-甲酰胺类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性

为了寻找具有更好抗肿瘤活性的化合物,设计合成了一系列5-氨基-2-(苄基硫代)噻唑-4-甲酰胺衍生物。以2-氨基-2-氰基-乙酰胺为起始原料,合成了16个化合物DDO-5401~DDO-5416;目标化合物结构经IR、1H NMR和ESI-MS确证;采用MTT法对目标化合物进行5株肿瘤细胞(HCT116、Hep G2、A549、MDA-MB-231、MCF-7)体外抗肿瘤活性测定。合成的化合物对肿瘤细胞尤其是A549细胞表现出了良好的抑制活性;构效关系研究表明,苯环上连有给电子基团的化合物抑制活性要好于连有吸电子基团的化合物。化合物DDO-5413的抑制活性最强,对乳腺癌细胞MDA-MB-231和MCF-7抑制活性好于阳性对照药达沙替尼,值得进一步研究。

作用于polo-box结构域的拟肽类polo样激酶1抑制剂的设计、合成及其生物活性

为寻找新型的作用于polo-box结构域的拟肽类polo样激酶1(Plk1 PBD)抑制剂,将先导化合物(PLHSpT)结构中的磷酸基团替换为羧基,并采用非天然氨基酸进一步改造与优化,设计合成了一系列不含磷酸基团的拟肽类Plk1 PBD抑制剂(化合物7a^7u)。设计合成的21个拟肽类化合物均对Plk1 PBD抑制作用较强,其中化合物7l高选择性地抑制Plk1 PBD,IC50为0.285μmol/L,体外对HeLa肿瘤细胞株的生长抑制作用优于含磷酸基团的化合物。经过非天然氨基酸修饰和改造,化合物在大鼠血浆中的稳定性得到了提高。实验证明,用羧基替换磷酸基团并进行肽链的结构改造,可以获得成药性更好的选择性Plk1 PBD抑制剂。

噁唑并[5,4-d]嘧啶类化合物的设计、合成及其抗肿瘤活性

为了寻找具有更好抗肿瘤活性的化合物,设计合成了一系列噁唑并[5,4-d]嘧啶类衍生物。以盐酸乙脒为起始原料,合成了13个化合物8a^8m;目标化合物结构经IR、~1H NMR、EI-MS和元素分析确证;采用MTT法先后对目标化合物进行了人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的抗肿瘤血管生成抑制活性测试和3株肿瘤细胞(A549、HepG2、U251)的体外抗肿瘤活性测试;结果表明,化合物8c、8d、8g、8i和8l对HUVEC和3株不同肿瘤细胞表现出明显的增殖抑制活性;化合物8l对A549、HepG2和U251的抑制活性略优于阳性对照药舒尼替尼,值得进一步研究。

具有四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪骨架凝血酶抑制剂的设计合成及生物活性研究

以具有四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪新骨架的凝血酶抑制剂1为先导化合物,设计合成了14个氨基甲酸酯衍生物(2a^6a,2b^6b和7~10).同时,在化合物1结构的基础上,引入具有抗血栓活性的川芎醇(HTMP),设计合成了新型结构的化合物11.目标化合物的结构均经1H NMR,13C NMR和HRMS确证.生物活性测试结果显示,所有目标化合物对凝血酶诱导的血小板聚集均有一定的抑制活性,其中化合物4b的抑制活性[IC50=(0.11±0.08)μmol/L]强于对照药达比加群酯[IC50=(0.60±0.05)μmol/L].在体内抗血栓活性测试中,化合物4b能以剂量依赖的方式减少大鼠静脉血栓的形成.化合物11对凝血酶诱导的血小板聚集的抑制活性较弱,但其抑制大鼠静脉血栓形成的作用与达比加群酯相当,这可能是由于化合物11在体内水解为川芎醇和化合物1,两者协同产生抗血栓作用所致.

热休克蛋白内质网亚型Grp94特异性荧光探针的设计、合成与应用

葡萄糖调节蛋白94(glucose-regulated protein 94,Grp94)是Hsp90在内质网中的亚型,其调控的客户蛋白较专一。选择性抑制Grp94已经成为靶向Hsp90伴侣系统开发药物的新方向。本研究以前期得到的高活性、高选择性Grp94抑制剂DDO-5813为基础,设计并合成得到了Grp94特异性荧光探针Grp94-Probe。采用荧光偏振实验和细胞内与ER-Red共染色实验证明Grp94-Probe与Grp94特异性结合作用。荧光偏振实验结果表明,Grp94-Probe能够较好地与Grp94~N结合(EC_(50)=117.9 nmol/L),且其作为探针分子可以较好的区分化合物对Grp94~N抑制活性的强弱。细胞内荧光成像实验结果显示,Grp94-Probe能够在细胞内质网与ER-Red共染色,表明Grp94-Probe能在细胞内与Grp94结合。该荧光探针为开发Grp94抑制剂提供了活性测试工具分子,为探索细胞内Grp94的化学生物学功能提供了有利工具。

靶向Hsp90-Cdc37蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂的研究进展

热休克蛋白90(Hsp90)参与肿瘤生理与病理的多个过程,设计与开发有效的Hsp90抑制剂一直是抗肿瘤药物研发的热点。目前,传统的N端抑制剂的研发正处于瓶颈期,C端抑制剂的发展也受到了限制,阻碍Hsp90与细胞分裂周期蛋白Cdc37的相互作用已经成为了抑制Hsp90的全新方向。研究表明,很多的蛋白激酶需要依靠Cdc37而聚集到Hsp90上,从而完成空间构象的正确折叠。因此,靶向Hsp90-Cdc37能够具有针对性地抑制Hsp90的激酶类客户蛋白,降低不良反应。随着对Hsp90与Cdc37相互作用机制越来越深入的研究,很多能够干扰Hsp90-Cdc37的天然产物被发现,本文从发现过程、作用机制这两方面综述这些小分子抑制剂的研究进展。

噻唑腙类IGF2BP2小分子抑制剂的设计、合成及生物活性研究

胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2(insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2,IGF2BP2)是N^(6)-甲基腺苷(N^(6)-methyladenosine,m^(6)A)的识别蛋白,介导了下游mRNA的稳定性,是极具前景的抗肿瘤靶点。本研究基于课题组前期筛选的先导化合物1g,以噻唑腙作为母核设计并合成了52个IGF2BP2小分子抑制剂,其中9g、10g、37g、47g和52g等具有较好的靶标活性。该项工作是以噻唑腙为母核发展IGF2BP2小分子抑制剂的一次探索,为后续相关研究奠定基础。

调控蛋白成熟与翻译后修饰的小分子设计策略

蛋白成熟与翻译后修饰是各类蛋白质发挥生物学功能的前提,在体内由多种复杂的生物系统协同调控,其中包括分子伴侣系统、泛素化系统、磷酸化系统和乙酰化系统等。合理调控上述系统可以实现对蛋白成熟和翻译后修饰过程的有效干预,逐渐成为有效的药物设计方向。本文回顾了调控蛋白成熟和翻译后修饰相关的分子设计策略,重点聚焦于靶向分子伴侣系统的小分子调控剂和异双功能分子策略。一方面基于分子伴侣系统调控蛋白成熟的生物学原理,总结靶向分子伴侣系统的小分子研发历程;另一方面围绕异双功能分子的设计原理和特点,归纳其在调控翻译后修饰中的应用和发展,为调控蛋白成熟与翻译后修饰过程的小分子设计提供新思路。

类查尔酮Nrf2激活剂的合成及ARE诱导活性

对先导化合物CPUY191001结构进行改造,以期得到活性更好的ARE-Nrf2激活剂。通过羟醛缩合反应合成17个目标化合物,采用MTT法测试目标化合物的抗增殖活性,并利用荧光素酶报告基因实验考察目标化合物对ARE的诱导活性。MTT数据显示,该系列化合物几乎无细胞毒性(IC_(50)>50μmol/L),活性测试结果表明,大部分类查尔酮衍生物对ARE具有一定的诱导活性,其中化合物2,3,10活性较优,且具有浓度依赖性。化合物2,3,10在抗炎与肿瘤预防治疗药物的研究领域中具有一定的应用前景,值得进一步研究。

小分子ERK抑制剂的研究进展

细胞外信号调节激酶(ERK)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶。作为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中关键的下游蛋白,其异常活化在肿瘤的发生发展中起着重要作用。选择性ERK1/2抑制剂能够阻断ERK信号通路,同时克服上游靶点突变而导致的耐药性。本文概述了MAPK信号通路的组成、ERK的结构与功能以及ERK信号通路在肿瘤发生发展中的作用,并重点介绍一些具有代表性的处于临床和临床前研究阶段的ERK抑制剂。

葡聚糖木炭吸附法测定多肽类候选药物的血浆蛋白结合率

由于某些多肽类药物在半透膜上具有非特异性吸附或者在血浆中的稳定性较差,在测定其蛋白结合率时不能适用于经典的平衡透析法和超滤法。运用葡聚糖木炭吸附法结合液质联用技术,基于候选药物吸附至葡聚糖木炭的初始速率动力学原理,选择7条具有相同氨基酸序列、不同构型的磷酸化六肽为研究模型肽,测定了其在大鼠血浆中的蛋白结合率,总结了影响多肽候选药物蛋白结合率变化的氨基酸位点规律。研究结果表明,葡聚糖木炭吸附法作为一种血浆蛋白结合率测定的补充方法,适用于传统实验技术无法测定的多肽或者有机候选药物。

Bromodomain小分子抑制剂的研究进展

草甘膦是一种高效、低毒的灭生性除草剂,在世界范围内得到广泛应用。本文概述了IDA法和甘氨酸法草甘膦母液的主要成分,总结了草甘膦的主要回收方法,指出了现有研究的不足之处,为进一步研究提供参考。

2023年首创性小分子药物研究实例浅析

2023年是药物研发稳中求进的一年,小分子药物与生物药物的研发增长齐头并进。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了55款新药,相比2022年的37款新药获批数量提升明显,其中包括38款新分子实体、17款生物药物、5款基因疗法和2款细胞疗法。首创性(first-in-class)药物占比稳步增加,本年度获批13款小分子首创药物和7款生物首创药物,多数集中于肿瘤和罕见病领域。其中,多个首创性小分子药物具有突破性意义,例如首个神经激肽3(NK3)受体拮抗剂非唑奈坦(fezolinetant)、首个视黄酸受体(RIG-I)激动剂帕拉罗汀(palovarotene)、首个蛋白激酶B(AKT)抑制剂卡匹色替(capivasertib)、首个补体因子B抑制剂伊普可泮(iptacopan)等。首创性药物具有巨大的学术价值和商业价值,已成为当前学术界和工业界争相追寻的目标。然而,首创性药物不仅需要新靶标、新机制和新分子,更需要全面验证新靶标与疾病的因果性,研究新机制与药效之间的关联性,探索新分子与成药性之间的平衡关系,研发风险极大。本文通过浅析本年度3个首创性小分子药物的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物提供研究思路与方法。

调控蛋白磷酸化修饰的小分子设计策略

蛋白磷酸化修饰是机体内的一种调节机制,与蛋白生物学功能紧密相关,在细胞的生理活动中发挥着关键作用。其中,蛋白激酶负责催化蛋白的磷酸化过程,磷酸酶负责将磷酸化修饰的蛋白去磷酸化,实现对蛋白动态可逆的磷酸化修饰。蛋白的磷酸化水平异常往往会导致许多疾病的发生,包括恶性肿瘤、神经退行性疾病、各类慢性疾病等。因此,合理设计小分子调控蛋白磷酸化修饰是一种重要的疾病治疗手段。基于蛋白磷酸化调控的机制,小分子药物设计策略可以分为三种,蛋白激酶调控剂、磷酸酶调控剂以及基于诱导拉近机制的双功能分子。本文重点阐述这三种靶向蛋白磷酸化调控的小分子设计策略,包括分子设计思路、研究进展和当前存在问题,并对靶向蛋白磷酸化修饰的小分子调控剂进行展望。

2019年首创性小分子药物研究实例浅析

首创性(first-in-class)药物的研发需要发现全新的候选靶标、生物机制和药物分子,耗时长、投入大、风险高,极具挑战性。成功的首创性药物不仅能成为疾病治疗的新策略,往往也能提供新颖的药物设计方法和研究思路。2019年,美国食品药品监督管理局(FDA)共批准上市了48个全新药物,小分子药物依然占据主流。其中包括多个首创性的小分子药物,例如首个用于治疗产后抑郁症的GABAA受体正向调节剂布瑞诺龙(Brexanolone),首个通过抑制核转运体XPO1治疗复发难治型多发性骨髓瘤的药物塞利尼索(Selinexor),首个通过抑制Na+/H+交换器NHE3治疗肠易激综合征的药物替那帕诺(Tenapanor),首个通过选择性激活5HT1F受体治疗偏头痛的药物拉米地坦(Lasmiditan)等。以上首创性药物的研发过程各具特点,设计思路新颖独特,本文通过浅析其中3例的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物提供研究借鉴。

2018年首创性小分子药物研究实例浅析

首创性(first-in-class)药物是使用全新的、独特的作用机制或靶向于某个全新的候选靶标来治疗某种疾病的药物,其研发理念和过程不同于跟随性药物(me too,me better)。2018年,美国食品药品监督管理局(FDA)共批准上市了59个全新药物,打破了1993年批准53个新药的历史记录。获批的新药中,小分子药物以64%占据较大比例。在获批的34个小分子新药中,有9个是首创性的小分子药物,这对后续的药物研发具有里程碑式的重要意义。其中包括全球首个作用于Hedgehog信号通路的Smo小分子抑制剂格拉德吉;首个靶向于突变型IDH1的小分子抑制剂艾伏尼布;首个抗天花病毒的p37蛋白小分子抑制剂替韦立马;首个靶向于cap-依赖型核酸内切酶的抗流感药物玛巴洛沙韦;首个靶向于GnRH-R治疗子宫内膜异位症的小分子药物艾拉戈克钠等。首创性的药物研发往往需要经历非常坎坷的研发过程,而成功的首创性药物多数也都成为重磅炸弹级的明星药物。本文选取2018年批准的具有代表性的首创性小分子药物研究实例,浅析其研发过程,为更多首创药物的研发提供研究借鉴及研发思路。

2021年首创性小分子药物研究实例浅析

2021年,尽管新冠疫情仍然困扰全球,但新药创制的脚步却未因此减缓。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了50款新药,其中有27款为首创性(first-in-class)药物,为过去十年的峰值。小分子的首创性药物依旧占据主导地位,获批15款。其中包括多个具有里程碑式重要意义的首创性小分子药物,例如首个靶向“不可成药”靶标KRAS G12C突变蛋白的小分子共价抑制剂索托雷塞(sotorasib),首个靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋的小分子变构抑制剂阿思尼布(asciminib),首个抑制缺氧诱导因子HIF-2α的小分子抑制剂贝组替凡(belzutifan),首个治疗慢性心力衰竭恶化的sGC小分子激动剂维立西呱(vericiguat)等。首创性药物依赖于发现全新的作用靶标和生物机制,分子设计思路各不相同,具有重要的学习和借鉴意义。本文通过浅析其中3例首创性小分子药物的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物提供研究思路与方法。

2020年首创性小分子药物研究实例浅析

随着我国对创新药物研发的重视与投入,首创性(first-in-class)药物的研发逐渐成为各大药企和科研机构争相追求的目标。首创性药物的研制需要深厚的基础研究积累、大量的资金投入和创新的研究方法,往往是新药研究中的风向标。2020年,美国食品药品监督管理局(FDA)共批准上市了53个全新药物,小分子药物依旧以38项获批占据着研究的主流。其中包括多个首创性的小分子药物,例如首个通过靶向表观遗传靶标EZH2治疗肉瘤的药物他泽司他(tazemetostat)、首个通过新型附着机制起效的HIV-1药物磷坦姆沙韦(fostemsavir)、首个通过抑制异戊二烯化治疗早衰症的药物氯那法尼(lonafarnib)和首个通过激动黑皮质素4受体(MC_(4)R)治疗罕见肥胖症的药物司美诺肽(setmelanotide)等。以上首创性药物的研究过程具有很强的代表性,其研究思路也各具特点,本文通过浅析其中3例首创性药物的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物研究提供借鉴。

靶向MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂的研究进展

Mixed lineage leukemia 1(MLL1)是组蛋白甲基转移酶SET家族的成员之一。MLL1与WDR5、RbBP5、Ash2L和DPY-30组成MLL1甲基转移酶复合物调控组蛋白H3的第4位赖氨酸的甲基化水平,对造血系统的发育和血细胞的更新至关重要。部分白血病患者体内存在因MLL1基因易位而产生的致癌蛋白——MLL1融合蛋白,MLL1融合蛋白在发挥其致癌作用时需要功能完整的MLL1酶复合物,故靶向MLL1-WDR5的蛋白-蛋白相互作用成为治疗MLL1融合型白血病的潜在策略。本文对MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用的生物学机制、结构信息以及抑制剂进行了系统的总结,并结合已报道数据对该领域进行了展望,以期为后续研究提供参考。