镇痛药物研发的潜在方向

生理状态下,疼痛是一种保护性反应,可使机体免受更严重的伤害,有利于物种生存。病理状态下,疼痛作为一种常见的疾病/症状,严重影响患者的生活质量。近年来,疼痛机制研究与镇痛药物研发取得了重要进展,但仍存在许多问题和挑战。本研究旨在系统性梳理该领域的历史经验,展望未来发展方向,以期将疼痛机制研究和镇痛药物研发工作推向更高层次。

鞘内注射NMDA拮抗吸入麻醉药的镇痛作用

目的探讨脊髓NMDA受体与吸入麻醉药安氟醚、异氟醚、七氟醚镇痛作用的关系。方法建立小鼠注射吸入麻醉药镇痛模型,用热板法和扭体法实验分别观察鞘内注射(it)不同剂量的NMDA对其痛阈的影响。结果NMDA2.5、5、10 ng it对清醒小鼠热板法痛阈(Pain threshold in hot-p late test,HPPT)和扭体次数无明显影响(P>0.05);NMDA2.5、5、10 ng it可剂量依赖性地减少安氟醚、异氟醚、七氟醚镇痛小鼠的HPPT(P<0.05)和增加扭体反应的次数(P<0.05)。结论脊髓的NMDA受体是吸入麻醉药安氟醚、异氟醚、七氟醚镇痛作用的重要靶位。

季德胜蛇药抗炎镇痛作用和对脊髓c-Fos表达影响的实验研究

目的:研究季德胜蛇药在福尔马林实验中的抗炎镇痛作用和对脊髓c-Fos表达的影响。方法:实验一:雄性SD大鼠40只,随机分为生理盐水组(NS组)、福尔马林组(F组)、季德胜蛇药组+福尔马林(S组)、扶他林组+福尔马林(V组)和复方利多卡因乳膏组+福尔马林(L组)(n=8)。记录各组注射后1小时的伤害性反应时间,每天观察各组注射足的水肿情况并测定机械缩足阈值和热缩足潜伏期,至第10天测量体重并做后足病理切片。实验二:雄性SD大鼠18只,随机分为生理盐水组(NS1组)、福尔马林组(F1组)和季德胜蛇药组+福尔马林(S1组)(n=6)。采用免疫组化方法结合电子计算机图像分析技术研究脊髓背角c-Fos蛋白表达。结果:S组的第一、二相反应时间小于V组、L组(P<0.05)。S组机械缩足阈值降低程度较F组和L组低(P<0.01)。S组的水肿增长率小于F组(P<0.05)。S组的体重增长与NS组比较无统计学差异(P>0.05)。病理方面,S组的炎症反应最轻。S1组c-Fos样免疫阳性神经元数量少于F1组(P<0.01)。结论:季德胜蛇药在大鼠福尔马林实验中具有降低大鼠伤害性反应,抗炎,抑制痛觉过敏的作用。季德胜蛇药抗大鼠伤害性反应的机制可能与降低脊髓水平c-Fos蛋白表达有关。

瑞芬太尼与芬太尼复合异丙酚在脑功能区手术唤醒麻醉中的应用

目的比较靶控输注(TCI)瑞芬太尼与间断静脉注射芬太尼联合靶控输注异丙酚在脑功能区手术唤醒麻醉中的效果。方法40例择期行脑功能区手术的患者随机分为两组:靶控输注瑞芬太尼、异丙酚组(RF组)和间断静注芬太尼加靶控输注异丙酚组(F组),每组各20例。通过镇静(OAA/S)和镇痛(VAS)评分评价瑞芬太尼或芬太尼复合异丙酚是否能够提供合适的镇静、镇痛,比较两组患者之间的血流动力学变化、唤醒时间、苏醒质量和术中并发症的发生率。结果瑞芬太尼组唤醒时间明显小于芬太尼组(P<0.05);术中唤醒后5,10minRF组的镇静评分明显高于F组(P<0.05),清醒后5,10min疼痛评分及清醒后20min的镇静、镇痛评分两组无明显统计学差异;F组唤醒和脑电刺激时血压明显高于基础值(P<0.05),RF组唤醒和脑电刺激时血压与基础值比较差异无显著性(P>0.05),上头架、切皮时RF组BP和HR明显低于F组(P<0.05);术中并发症发生率两组比较差异无显著性。结论瑞芬太尼可更好地替代芬太尼联合异丙酚靶控输注,为脑功能区手术唤醒麻醉提供满意的效果。

Narcotrend监测下舒芬太尼或瑞芬太尼复合异丙酚在唤醒麻醉中的应用

目的比较Narcotrend监测下靶控输注舒芬太尼或瑞芬太尼复合异丙酚在脑功能区唤醒麻醉中的效果。方法选择脑功能区手术病人40例,随机分为舒芬太尼(sufentanil,SF)组和瑞芬太尼(remifentanil,RF)组,每组20例。两组分别使用异丙酚复合SF或RF靶控输注诱导,插入喉罩行机械通气,在切口浸润麻醉和硬脑膜表面麻醉下,减少药物浓度使病人在功能定位和切除肿瘤过程中保持清醒。比较两组病人的血流动力学变化、Narcotrend监测下唤醒时间、唤醒质量,通过镇静评分(OAA/S)和视觉模拟评分法(VAS)评价两组是否能够提供合适的镇静和镇痛。结果两组均能在较短时间内唤醒病人,差异无统计学意义(P>0.05)。插喉罩时,SF组的平均动脉压(MAP)高于RF组(P<0.05)。在唤醒时,RF组心率和MAP明显高于基础值(P<0.05),SF组心率高于基础值(P<0.05),MAP稍低于基础值。苏醒后,SF组血压低于RF组(P<0.05)。两组唤醒后的OAA/S评分无统计学差异(P>0.05),SF组唤醒后5min、10min、30min的VAS评分明显小于RF组(P<0.05)。结论SF或RF联合异丙酚均能很好地应用于脑功能区唤醒手术,SF在病人苏醒后能提供更好的镇痛作用,且不延长病人苏醒时间,在苏醒后血流动力学稳定性方面更具有优势。

布比卡因复合舒芬太尼、右美托咪定蛛网膜下腔阻滞麻醉在剖宫产术中的应用

目的:探讨布比卡因联合舒芬太尼、右美托咪定蛛网膜下腔阻滞麻醉在剖宫产术中的应用。方法:择期行剖宫产手术的患者120例,随机分为三组:布比卡因组(B组):蛛网膜下腔注射0.5%布比卡因10 mg;舒芬太尼+布比卡因组(SB组):蛛网膜下腔注射0.5%布比卡因10 mg+舒芬太尼5μg;右美托咪定+布比卡因组(DB组):蛛网膜下腔注射0.5%布比卡因10 mg+右美托咪定10μg,每组40例。蛛网膜下腔穿刺成功后,将混合液注入蛛网膜下腔,速率0.1 ml/s。记录感觉阻滞、运动阻滞情况、术中疼痛程度、腹肌松弛程度和牵拉反应程度、术中低血压、心动过缓、呼吸抑制、恶心、呕吐、寒颤及瘙痒等不良反应的发生和处理情况及新生儿体重、出生后1 min和5 min Apgar评分。结果:DB组较SB组感觉、运动阻滞起效时间缩短,持续镇痛作用时间延长,腹肌松弛程度高,牵拉反应程度低,瘙痒、寒颤发生率低,差异有统计学意义(P<0.05),三组间低血压、心动过缓、呼吸抑制、恶心、呕吐发生率,麻黄碱、阿托品使用率及新生儿体重、出生后1 min和5 min Apgar评分组间比较差异无统计学意义(P﹥0.05)。结论:剖宫产术重比重布比卡因复合右美托咪定较复合舒芬太尼感觉、运动阻滞起效时间缩短,持续镇痛作用时间延长,腹肌松弛程度高,牵拉反应程度低,瘙痒、寒颤发生率低,值得临床应用。

围麻醉诱导期应用右美托咪定对血流动力学的影响

目的探讨围麻醉诱导期应用右美托咪定(DEX)对于血流动力学的影响。方法 50例拟行全凭静脉麻醉的普外科手术患者,按照随机原则分为诱导前给药组(B组,25例)和诱导后给药组(D组,25例),B组:麻醉开始前给予DEX(1 g/kg,输注时间10 min),D组:在麻醉维持期,给予DEX(1 g/kg,输注时间10 min)。观察两组患者给予DEX前(T0),注药后5 min(T1)和10 min(T2)时收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP)和心率(HR)的变化。结果与T0时间点相比较,B组在T1和T2时间点SBP、DBP、MAP变化不明显,差异无统计学意义(P>0.05);与T0时间点比较,D组在T1和T2时间点SBP、MAP均显著升高,差异有统计学意义(P<0.05);D组MAP升高的发生率显著高于B组,差异有统计学意义(P<0.01);与T0时间点比较,B组和D组在T1和T2时间点的HR均显著下降,差异有统计学意义(P<0.05)。结论在麻醉诱导前,不给予麻醉药物时单纯应用DEX不影响患者MAP,但是在麻醉维持期使用DEX可显著升高患者MAP。

异丙酚靶控输注在小儿麻醉中应用的进展

异丙酚是目前较为理想的静脉麻醉药,靶控输注较间断给药和持续给药方式精确地维持合适的有效浓度。因小儿的药代动力学参数和药效学反应与成人有别,因此应根据小儿人群的参数来设定靶控输注的目标浓度并根据麻醉和手术刺激,及时调整麻醉深度。

脑电图在麻醉深度监测中的应用

麻醉深度的监测对于提高麻醉质量至关重要，它可以用来避免术中知晓，保证充分镇痛，减少麻醉药用量，缩短苏醒时间，提高麻醉管理的安全性。近百年来，人们一直致力于研发有效的监测手段，用以判断全麻中的意识水平、镇痛程度以及预测对伤害性刺激发生体动反应的情况。脑电图（EEG）作为一种与脑功能密切相关的无创性检查方法引起了广泛关注，早在1933年Beger就测量过氯仿对EEG的影响。目前，随着电子计算机技术在EEG分析上的应用，这一监测手段获得了前所未有的生命力。本文就EEG在该领域的应用作一综述。

Maclab系统在离体Langendorff逆行灌注模型实验中的应用研究

目的 研讨完全由计算机控制的Maclab系统在Langendorff逆行灌注装置中的应用。方法 根据实验要求编辑“设置文件” ,每次实验时只需打开“设置文件”即可进行操作。实验结果为数字化数据 ,直接调入统计或其他程序进行处理。结果 实验装置简化 ;采用“设置文件” ,操作简便 ;测量精度达满量程 0 .1% ,远优于传统方法。结论 数字化的计算机处理提高了实验的可靠性 。

NMDA受体与吸入麻醉药的镇痛作用的关系

N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate ,NMDA)受体是中枢神经系统中主要的兴奋性氨基酸受体,近年来的研究表明吸入麻醉药镇痛作用与NMDA受体有密切的关系。

新型肌松药在小儿麻醉中的应用进展

小儿与成人对肌松药的反应不同。由于不同年龄范围小儿的神经肌功能不同,婴儿和儿童的肌松药用量及药效也存在差异。儿童一般较婴儿和成人达到同样效果所需的肌松药的剂量偏大。儿童肌松恢复的时间比其他任何年龄的病人都迅速。在小儿麻醉中肌松药的追加剂量应根据个体需要进行调整。新型非去极化肌松药罗库溴铵、顺式阿曲库铵和米库氯铵现已在小儿麻醉中得以安全和有效的应用。

士的宁敏感的甘氨酸受体对吸入麻醉药催眠和镇痛作用的影响

目的探讨士的宁(strychnine,Stry)敏感的甘氨酸受体(strychnine-sensitive glycine receptor,GlyR)与吸入麻醉药异氟烷、恩氟烷、七氟烷和乙醚催眠、镇痛作用的关系。方法建立小鼠腹腔注射吸入麻醉药催眠、镇痛模型,在催醒和热板实验中分别观察侧脑室(intracerebroventricular,icv)或鞘内(intrathecal,it)注射不同剂量士的宁对小鼠睡眠时间(sleeping time,ST)和热板疼痛指数(pain index in hot-platetest,HPPI)的影响。结果催醒实验中,士的宁1、2、4μg icv对上述4种吸入麻醉药的ST均无影响(P>0.05);热板实验中,士的宁0.1、0.2、0.4μg it能够剂量依赖性地减少吸入麻醉药恩氟烷、七氟烷和乙醚镇痛小鼠的HPPI(P<0.05,P<0.01);士的宁0.1μg it对异氟烷镇痛小鼠的HPPI没有影响(P>0.05),0.2、0.4μg it可减少异氟烷镇痛小鼠的HPPI(P<0.05,P<0.01)。结论士的宁敏感的甘氨酸受体是吸入麻醉药异氟烷、恩氟烷、七氟烷和乙醚镇痛作用的重要靶位,但与其催眠作用关系不大。

鞘内注射士的宁对吸入麻醉药镇痛作用的影响

目的:探讨士的宁敏感的甘氨酸受体(strychnine-sensitive glycine receptor,GlyR)与吸入麻醉药异氟烷、恩氟烷、七氟烷、乙醚镇痛作用的关系。方法:小鼠腹腔注射(i.p.)吸入麻醉药,以甩尾法和福尔马林法观察鞘内注射(i.t.)士的宁(strychnine,Stry)对吸入麻醉药镇痛作用的影响。结果:在甩尾实验中,Stry0.1μgi.t.能降低乙醚镇痛小鼠的甩尾潜伏期(tail flick latency,TFL)(P<0.05),但对异氟烷、恩氟烷、七氟烷镇痛小鼠的TFL无明显影响(P>0.05)。Stry0.2,0.4μg则使四种吸入麻醉药镇痛小鼠的TFL降低(P<0.05)。福尔马林实验中,腹腔注射吸入麻醉药能产生明显的镇痛作用,但Stry(0.1,0.2,0.4μg)i.t.对上述4种麻醉药的镇痛作用均无明显影响。结论:脊髓GlyR可能是吸入麻醉药抗热刺激伤害的重要靶位,但不影响吸入麻醉药对化学刺激的镇痛作用。

去甲肾上腺素和麻醉镇痛

在具有完整的中枢去甲肾上腺素(NA)能神经系统的前提下,NA通过作用于中枢α1或(和)α2受体来影响不同麻醉药的镇痛作用,破坏中枢NA能神经系统的完整性亦如此。脊髓NA能神经系统在麻醉药的镇痛机制中发挥着重要作用。在脊髓水平,NA可通过α1受体使脊髓胶质层抑制性神经元去极化而促进γ-氨基丁酸及甘氨酸的释放;经α2受体抑制脊髓初级传入纤维末梢释放谷氨酸和P物质,并使脊髓背根神经节细胞和脊髓胶质层神经元超极化来增强或介导麻醉药的镇痛作用。

液体预充填法在老年患者全身麻醉诱导期循环功能维护中的应用

目的通过全身麻醉诱导前行被动抬腿（passive leg raising，PLR）后每搏输出量变化率（stroke volume rate of change，ASV）来筛选出隐性血容量不足患者，探讨液体预充填法对老年患者全身麻醉诱导期低血压的预防作用。方法采用前瞻性随机对照临床研究（RCT）方法，随机纳入全身麻醉下行胃肠道手术的患者100例，按临床试验入选条件及退出临床研究标准确定最终的入选病例90例，在2ml／kg背景输注量基础上根据不同的液体预充填量，采用随机数字表法将患者随机分为A组（2mL／kg）、B组（4ml／kg）与C组（8ml／kg），每组各30例。分别监测3组患者麻醉诱导前后心率（HR）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均动脉压（MAP）、PLR前后每搏输出量（SV）变化，并计算3组患者麻醉诱导期低血压的发生率。结果共有10例因需持续应用血管活性药，不符合试验条件予以剔除。实际纳入统计病例90例。3组的一般情况、HR、SBP、DBP和MAP在全身麻醉诱导前的差异无统计学意义（P〉0．05），与麻醉诱导前比较，各组HR、SBP、DBP和MAP均降低，差异有统计学意义（P〈0．05）；3组诱导后各组间的HR比较差异无统计学意义（P〉0．05），SBP、DBP和MAP降低，差异有统计学意义（P〈0．05）；和B组及C组比，A组诱导后的SBP、DBP和MAP显著下降，差异有统计学意义（P〈0．05）；与B组相比，C组诱导后的SBP、DBP和MAP差异无统计学意义（P〉0．05）；各组低血压发生率以A组（66．3％）最高，与B组（33．3％）及c组（23．3％）比较差异具有统计学意义（P〈0．05）。结论在2ml／kg背景输注量基础上输入4～8ml／kg液体的预充填法对老年患者全身麻醉诱导期低血压具有一定预防作用，能较好地维护循环功能。

新斯的明骶管注射超前镇痛的临床应用

目的探讨骶管注射新斯的明超前镇痛在肛肠手术患者的临床应用价值。方法骶管麻醉下行痔疮、肛瘘手术患者60例,随机均分为观察组(I组)、对照组(Ⅱ组),观察组骶管注射试验剂量的局麻药后,加入新斯的明0.7mg行超前镇痛,对照组患者骶管不用新斯的明;记录术后3、6、12、24h的疼痛评分及哌替啶使用时间与次数,并记录皮肤瘙痒、恶心、呕吐、心动过缓及呼吸抑制、尿潴留等副作用,记录术后肛门第一次排气时间,第一次排尿时间,疼痛评分采用视觉模拟评分VAS法。结果新斯的明超前镇痛患者,术后24h以内镇痛效果较佳,各时点疼痛评分均明显低于Ⅱ组患者,且应用镇痛药的时间明显延迟和次数减少(P<0.05);肛门排气、排尿时间Ⅰ组明显早于Ⅱ组患者(P<0.05),2组患者均未见明显的皮肤骚痒、恶心、呕吐及呼吸抑制等副作用。结论新斯的明骶管注射超前镇痛在肛肠手术患者可较好地缓解疼痛,减少术后镇痛药物的应用,且促进术后胃肠功能的恢复,减少术后尿潴留,而无明显的副作用。

疼痛治疗及镇痛靶点的研究进展

疼痛既是物种生存必须的保护性反应,也是影响人类生命健康和社会发展的全球性健康问题。未来十年,我国将成为全球最大、增长速度最快的疼痛治疗市场。祛除疼痛是科技创新面向人民生命健康和服务国家健康战略的重大需求,发现新的镇痛靶点、开发新的镇痛策略成为国际科研的前沿科学问题。本文简要回顾了疼痛分类及其治疗现状,重点综述镇痛分子靶点的研究进展,讨论疼痛与镇痛领域内可能的发展方向。