人工智能与分子模拟在药物设计中的研究进展

随着现代药物研究的不断深入,传统计算机模拟已经不能满足未来药物设计实验的需求。分子模拟作为传统计算机模拟的经典技术之一,可以构造分析复杂的分子模型,研究分子运动的动态过程,但模拟结果受人为因素影响大,准确度较低。近年来,人工智能与分子模拟技术的融合成为药物设计研究的新方法。人工智能技术利用大数据筛选出对应的化合物进行分子模拟,并将模拟结果反馈给人工智能系统进行学习,不断优化人工神经网络。联用人工智能与分子模拟技术,提高了药物设计研究的效率,降低了人为因素对模拟结果的影响,增加了模拟结果的可信度。该文总结了当前国内外应用人工智能和分子模拟技术进行药物设计的研究成果,以期为未来药物研发从计算机辅助药物设计(CADD)向人工智能辅助药物研发(AIDD)的转变提供参考。

靶向PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂研究进展

目的:阐述PD-1/PD-L1的相互作用机制及其在癌细胞免疫逃逸上的作用,并介绍近几年开发的靶向PD-1/PD-L1的新型小分子抑制剂。方法:检索国内外PD-1/PD-L1抑制剂的文献,整理和比较近几年开发的靶向PD-1/PD-L1的小分子抑制剂。结果:PD-1/PD-L1抑制剂主要包括单克降抗体、拟肽抑制剂和小分子抑制剂,主要通过阻断PD-1/PD-L相互作用,形成PD-L1二聚体发挥作用。意义:开发靶向PD-1/PD-L1的小分子药物是一个具有挑战性的过程,小分子抑制剂具有比抗体更好的抑制肿瘤生长和迁移的能力,近几年小分子抑制剂的设计思路为小分子抑制剂的设计提供了新的思路。

多吡啶金属抗癌药物的研究进展

癌症严重威胁人类的健康。多吡啶金属配合物具有特殊的几何结构和配位特性,能通过静电相互作用、插层、凹槽结合等方法与DNA、蛋白质等生物大分子结合,表现出较好的抗菌和抗癌活性,也具有特殊的靶向治疗特性。此外,通过改变或修饰配体,可调整配合物的功能,并且能够单独作用在线粒体、溶酶体等细胞器上与特定生物分子相互作用。本文概述了近年来用于癌症治疗的多吡啶金属配合物的研究进展,为新型抗癌药物的研发提供更多思路。

西洋参抗心脏肥大的网络药理学分析和实验验证研究

目的:通过网络药理学探讨西洋参多成分、多靶点、多通路的抗心脏肥大作用机制,并选取关键靶点进行细胞实验验证。方法:通过中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)、中医药百科全书(ETCM)、有机小分子生物活性数据库(PubChem)、多靶点定量构效关系的靶点预测平台数据库(Targetnet)、小分子药物靶点预测在线平台(Swiss Target Prediction)等数据库及参考文献筛选西洋参活性成分及作用靶点。通过人类孟德尔遗传数据库(OMIM)、药物靶标数据库(TTD)及基因名片数据库(GeneCards)筛选心脏肥大相关靶点。将药物的作用靶点与疾病靶点进行交集,获得药物-疾病共同靶点,利用STRING数据库构建PPI网络图,并借助Cytoscape 3.8.0软件进行可视化分析,采用注释、可视化和综合发现(DAVID)数据库对重要靶点进行基因本体(GO)功能与京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。进一步采用异丙肾上腺素诱导的H9c2心肌细胞肥大模型,观察西洋参抗心肌细胞肥大作用,逆转录聚合酶链式反应(qRT-PCR)法检测关键靶点的基因表达。结果:从西洋参中筛选出42个活性成分,能够作用于41个心脏肥大相关靶点,其中血管内皮生长因子A(VEGFA)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(AKT1)、表皮生长因子受体(EGFR)、肿瘤坏死因子(TNF)、丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)等21个靶点是关键靶点,主要涉及一氧化氮合成过程的正调控、脂多糖介导的信号通路、肽基-丝氨酸磷酸化的正调控,参与调节癌症蛋白多糖、血管内皮生长因子(VEGF)信号通路、缺氧诱导因子-1(HIF-1)信号通路等。进一步细胞实验结果表明,西洋参100.0μg/mL可抑制异丙肾上腺素10μmol/L诱导的心肌细胞肥大(P<0.05)。在异丙肾上腺素诱导的心肌细胞肥大模型中,VEGFA、AKT1、EGFR、TNF、MAPK1 mRNA表达上调(P<0.05),西洋参可明显抑制上述关键靶点基因表达上调(P<0.05)。结论:西洋参抗心脏肥大的作用机制可能与下调VEGFA、AKT1、EGFR、TNF、MAPK1等多个靶点的基因表达有关。

多梳抑制性去泛素化酶复合物的结构与功能及其在血液肿瘤发生发展中的作用

多梳抑制性去泛素化酶(polycomb repressive deubiquitinase,PR-DUB)复合物是多梳蛋白家族的成员之一,通过调节组蛋白修饰参与染色体的表观遗传修饰。多梳抑制性复合物1(polycomb repressive complex 1,PRC1)和PR-DUB复合物通过对H2AK119Ub泛素化与去泛素化修饰调控平衡,保护活性基因免受异常沉默,去泛素化功能与促进基因活化和建立转录允许的染色质状态有关,除此之外还激活增强子并促进双链断裂处DNA损伤修复。附加性梳样1(additional sex comb-like1,ASXL1)作为表观遗传支架组装染色质修饰复合物和转录因子参与表观遗传调控。BRCA1相关蛋白1(BRCA1-associated protein 1,BAP1)作为去泛素化酶去除底物的泛素化修饰。PR-DUB复合物由核心二聚体和其他辅助因子组成,BAP1与ASXL1形成核心二聚体,其他亚基相互作用调节PR-DUB复合物靶向和功能。ASXL1和BAP1是与PR-DUB复合物去泛素化功能最相关的2个亚基,ASXL1的DEUBAD结构域激活BAP1发挥去泛素化作用水解H2AK119Ub1。了解ASXL1和BAP1的结构以及相互作用机制对研究PR-DUB复合物特异性去泛素化作用的机制至关重要。在人类中,PR-DUB复合物成分的突变经常引起多种血液肿瘤。ASXL 1基因突变常导致蛋白质翻译提前结束,大部分是由于C末端PHD结构域缺失导致。目前认为,PR-DUB复合物中突变的ASXL1或BAP1、表观遗传因子以及Akt/mTOR等靶点或信号通路相互作用是促进血液肿瘤发生发展的可能机制。这对于针对潜在的治疗靶点研究开发新的特异性靶向治疗药物至关重要。本文将介绍PR-DUB复合物的结构与功能、作用机制及其在血液肿瘤疾病中的发生,重点就ASXL1和BAP1进行综述,并系统总结了潜在的靶向治疗药物,以期为PR-DUB复合物在血液疾病防治中的研究提供科学参考。

基于体外细胞实验和网络药理学研究乳香挥发油抗心脏肥大的作用机制

目的:通过体外细胞实验和网络药理学方法探讨乳香挥发油抗心脏肥大的作用机制。方法:通过异丙肾上腺素(isoproterenol,ISO)诱导的H9c2心肌细胞肥大模型研究乳香挥发油抗心脏肥大的作用。通过CNKI、Pubmed、Pubchem等数据平台检索筛选并收集乳香挥发油活性成分、作用靶点及心脏肥大疾病靶点;利用String数据库和Cytoscape 3.8.0软件构建乳香挥发油抗心脏肥大蛋白互作(PPI)网络和乳香挥发油“药物-活性成分-关键靶点-疾病”网络,筛选分析乳香挥发油抗心脏肥大的关键靶点,并采用荧光定量PCR实验进行关键靶点的验证。通过DAVID数据库进行GO和KEGG富集分析。结果:体外细胞实验表明乳香挥发油可抑制ISO诱导的H9c2心肌细胞表面积增大、蛋白合成增加以及心脏肥大相关胚胎基因心房钠尿肽(ANP)、β-MHC mRNA表达上调。基于文献筛选乳香挥发油有效成分86种,抗心脏肥大靶点36个。网络分析雌激素受体1(ESR1)、内皮型一氧化氮合酶(NOS3)、前列腺素内过氧化物合酶2(PTGS2)、肿瘤坏死因子(TNF)、丝裂原活化蛋白激酶14(MAPK14)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARG)是关键靶点,荧光定量PCR结果显示乳香挥发油抑制ISO诱导的心肌细胞ESR1、PTGS2、TNF、MAPK14 mRNA水平上调,NOS3、PPARG mRNA水平下调。GO功能富集分析主要涉及脂多糖介导的信号通路、一氧化氮生物合成过程的正调控、质膜穴样内陷、酶结合等。KEGG通路富集分析包含通路22条,主要与VEGF signaling pathway,TNF signaling pathway,Sphingolipid signaling pathway等相关。结论:乳香挥发油活性成分可能是通过作用于ESR1、NOS3、PTGS2、TNF、MAPK14、PPARG等关键靶点,调节VEGF signaling pathway,TNF signaling pathway,Sphingolipid signaling pathway等途径,影响脂多糖介导的信号通路、一氧化氮生物合成过程的正调控、质膜穴样内陷、酶结合等改善心脏肥大。

基于脂肪酸代谢轮廓评价D-氨基半乳糖诱导的肝损伤

采用气相-质谱联用技术测定空白组和D-氨基半乳糖组大鼠血清中15种脂肪酸的含量,结合主成分分析和偏最小二乘法-判别分析等化学计量学方法分析大鼠腹腔注射D-氨基半乳糖后脂肪酸代谢轮廓的变化和生物标识物。结果表明,D-氨基半乳糖组大鼠血清中4种游离脂肪酸和10种酯化脂肪酸的含量显著降低,且脂肪酸代谢轮廓明显偏离正常水平;硬脂酸、花生四烯酸和顺式-4,7,10,13,16,19-二十二碳六烯酸(DHA)对表征D-氨基半乳糖肝毒性具有重要贡献,且与丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶呈良好的负相关性,被鉴定为D-氨基半乳糖肝毒性的潜在生物标识物。本研究为化学肝损伤的评价和毒性机制研究提供新的思路和方法。

大黄素药理作用及新剂型研究进展

大黄素是中药大黄中一种蒽醌类活性单体,具有显著的抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗菌、保护肝肾等多种药理作用,广泛应用于肝癌、肺癌、结肠炎、胰腺炎等疾病的治疗。大黄素药理活性广泛,但存在溶解性差,广泛代谢、生物利用度低等问题,未能实现临床转化。针对这一问题国内外学者使用纳米粒、脂质纳米颗粒、金属配合物等新剂型技术,提高大黄素的溶解度和生物利用度,赋予其靶向性、缓释性等特性,以适用临床。通过检索PubMed、SCI-HUB等数据库中大黄素药理作用和新剂型的相关文献,进行归纳总结,对大黄素药理作用和新剂型的研究进展进行综述,为进一步开展大黄素的新剂型研究提供参考。

粗粒化分子动力学在药物载体材料中的研究进展

分子模拟作为传统计算机模拟经典技术之一,可以直观地展示和量化分子结构,从微观分子水平解释实验现象。而当模拟体系增大时,计算量也会增加,对模拟系统造成很大的负担。粗粒化分子动力学属于介观尺度分子模拟的一种方法,能够简化分子结构,提高计算效率,所以在模拟药物载体材料等大分子体系时常选用粗粒化分子动力学。本文综述了近年来国内外利用粗粒化分子动力学模拟药物载体的研究成果,为未来药物制剂研究提供参考,以期促使药物研究更快地进入精准药物设计时代。

数据挖掘技术在中药领域中的应用及研究进展

全新的大数据背景下,中药的研究与应用也迎来了新的机遇与挑战。从东汉的《神农本草经》到现代的《中国药典》,中药的归纳与规范从未停止,中药所含的信息数据量大且复杂,隐藏在其中的价值高度分散。应用数据挖掘技术对中药信息数据进行统计分析,可以挖掘出潜在的应用价值及用药规律,对中药的临床应用提供有效的指导,对中医药规范化诊疗体系的建立具有重要意义,是促进中药现代化、国际化发展的有效途径之一。近年来,数据挖掘应用于中药领域的热潮迭起,本文主要对数据挖掘技术在中药的鉴定、药性及方剂用药规律、中药制剂研究和中药新药开发等方面的应用进行综述。

基于细胞实验和网络药理学研究薯蓣皂苷逆转乳腺癌阿霉素耐药的作用机制

目的:探讨薯蓣皂苷(dioscin,DIO)对人乳腺癌阿霉素(doxorubicin,DOX)耐药的影响及其可能的作用机制。方法:采用MTT法检测DIO不同浓度对MCF-7/DOX细胞活力的影响,并运用MTT、Western blot和qRT-PCR等方法考察DIO对MCF-7/DOX细胞DOX耐药的逆转作用。采用网络药理学预测DIO干预乳腺癌DOX耐药的潜在靶点,利用STRING数据库和Cytoscape 3.9.1软件构建PPI网络,筛选核心靶点,通过DAVID数据库进行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析。最后,采用qRT-PCR实验对核心靶点进行验证。结果:DIO质量浓度在0.375~1.56μg·mL^(–1)时对MCF-7/DOX细胞活力无明显影响。0.75μg·mL^(–1)DIO与不同浓度DOX联用后,DOX对MCF-7/DOX细胞的IC50下降,DIO的逆转耐药倍数为2.02,且MCF-7/DOX细胞中MDR1、MRP1蛋白和mRNA表达下调(P<0.05),表明DIO增强了MCF-7/DOX细胞对DOX的敏感性,逆转MCF-7/DOX细胞耐药。网络药理学分析显示DIO逆转乳腺癌阿霉素耐药的潜在靶点78个,其中核心靶点包括AKT1、TP53、BCL2、IL-6、CASP3、JUN等,主要涉及脂质和动脉粥样硬化、癌症等信号通路。验证实验结果显示0.75μg·mL^(–1)DIO与DOX联用后,上调TP53和CASP3 mRNA表达(与对照组比较,P<0.05),下调AKT1和IL-6 mRNA表达(与DOX比较,P<0.05),有下调BCL2 mRNA表达的趋势,对JUN mRNA无明显影响。结论:DIO可通过作用于AKT1、TP53、BCL2、IL-6、CASP3等核心靶点而逆转乳腺癌DOX耐药。

白芷香豆素类化合物对乳腺癌细胞的化疗增敏作用研究

目的:探讨5种白芷香豆素类化合物欧前胡素、异欧前胡素、氧化前胡素、白当归脑、异补骨脂素对MCF-7、MDA-MB-231细胞的化疗增敏作用。方法:体外培养MCF-7、MDA-MB-231乳腺癌细胞,分别给予不同浓度的白芷香豆素类化合物欧前胡素、异欧前胡素、氧化前胡素、白当归脑以及异补骨脂素作用72 h,采用MTT法评价其对MCF-7和MDA-MB-231细胞增殖的影响。以最大无毒浓度的欧前胡素、异欧前胡素、氧化前胡素、白当归脑以及异补骨脂素联合不同浓度的阿霉素作用72 h,采用MTT法评价上述5种白芷香豆素类化合物与化疗药物阿霉素合用后对MCF-7和MDA-MB-231细胞增殖的影响。结果:5种白芷香豆素类化合物对MCF-7细胞的增殖有抑制作用,其中以欧前胡素和白当归脑作用最为明显,二者作用于MCF-7细胞72 h的IC_(50)值分别为68.24μg/mL和54.20μg/mL;欧前胡素、异欧前胡素、氧化前胡素和异补骨脂素对MDA-MB-231细胞增殖有抑制作用,以异欧前胡素和欧前胡素作用最明显,二者作用于MDA-MB-231细胞72 h的IC_(50)值分别为44.64μg/mL和71.11μg/mL,而白当归脑作用较弱。与不同浓度的阿霉素单独组比较,不同浓度的阿霉素与欧前胡素、氧化前胡素和白当归脑合用后对MCF-7和MDA-MB-231细胞的增殖抑制作用更为明显,IC_(50)明显降低,增敏倍数增加。结论:白芷香豆素类化合物欧前胡素、氧化前胡素和白当归脑对MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌细胞具有化疗增敏作用。

黄芩苷的药理特性及其作用机制研究进展

黄芩属双子叶唇形科草本植物,常以干燥根部入药,是一种值得开发的传统中药。黄芩苷作为黄芩提取物中有效的黄酮类成分之一,具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗抑郁等广泛的药理活性,在医药领域有着十分广阔的应用前景。目前,随着对黄芩苷药理作用的深入研究,其具体的分子作用机制还需要大量的研究对其进行阐释。就黄芩苷的药理作用及其相应的作用机制进行文献综述,为黄芩苷的进一步开发和应用及特定部位的有效治疗提供研究依据。

脂质组学在肝脏疾病中的研究进展

肝脏疾病是一类常见病、多发病,严重威胁人类的生命健康,肝脏疾病的研究已成为当今器质性疾病领域研究的热点与难点,近年来,学者们通过研究发现肝脏疾病与机体的脂质化合物代谢密切相关。脂质组学是代谢组学的重要分支,能通过分析机体的脂质变化水平来评价肝脏疾病、寻找表征肝脏疾病的生物标志物、研究肝脏疾病发生的可能机制,在肝脏疾病的研究中发挥着巨大的作用。该文在对脂质组学研究方法进行综述的同时,还以不同类型的肝脏疾病为出发点,重点对近年来脂质组学在肝脏疾病中的应用进行了归纳与分析,以期为肝脏疾病的深入研究和肝脏疾病的临床治疗提供参考。

基于网络药理学苍耳散治疗鼻炎作用机制研究

目的运用网络药理学的方法探讨苍耳散治疗鼻炎的作用机制。方法利用中药系统药理数据库与分析平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP)获得苍耳散中的活性化学成分及其相应靶点,利用OMIM、Gene Cards、DigSee 3个数据库获取鼻炎相关的疾病靶点,并将药物靶点与疾病靶点取交集得到苍耳散作用于鼻炎的预测靶点;使用Cytoscape 3.7.1软件来建立单味药、活性成分、作用靶点相互作用关系的网络图;借助String平台和Cytoscape 3.7.1来构建蛋白相互作用(PPI)网络;运用Systems dock Web Site对关键活性成分及关键靶点进行分子对接,验证网络分析结果;利用生物学信息注释数据库(DAVID)对苍耳散作用靶点进行基因本体(gene ontology,GO)功能富集分析以及基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路富集分析。结果苍耳散中的活性成分有57个,作用于鼻炎的靶点有72个;关键活性成分主要包括木犀草素、柚皮素、谷甾醇等;关键靶点主要包括丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)、丝裂原活化蛋白激酶3(MAPK3)、白细胞介素-6(IL-6)等;对接结果显示,预测的关键活性成分与关键靶点具有较好的结合活性;基因富集分析得到GO功能条目1393个(P<0.01),通路129条(P<0.01)。结论苍耳散对鼻炎的治疗作用体现了中药及其复方多成分、多靶点、多途径的特点,为进一步研究其治疗鼻炎的作用机制提供了新的线索。

药食两用中药降脂作用及有效成分研究进展

药食同源类中药在调节血脂方面具有潜在的优势,近年来受到国内外学者的广泛关注。该文综述了药食两用中药降血脂作用的最新研究进展,并对该类中药的降脂有效成分进行了归纳。

甲磺酸奥斯替尼的合成及工艺优化

目的在现有专利和文献的基础上对甲磺酸奥斯替尼合成工艺进行总结并改进。方法以吲哚和2,4-二氯嘧啶为起始原料,经过甲基化反应、亲核取代反应、与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺偶联反应、还原反应,最后与丙烯酰氯发生酰化反应并成盐得到甲磺酸奥斯替尼。结果该路线操作简便,后处理简单,总收率为30.1%,最终产物甲磺酸奥斯替尼的结构经过~1H-NMR确证。结论优化后的合成路线产率较高,操作简便,节能环保,简化了生产工艺。

灰兜巴乙酸乙酯部位的化学成分及α-葡萄糖苷酶抑制活性研究

本文研究了灰兜巴乙酸乙酯部位的化学成分,及各成分对α-葡萄糖苷酶的抑制作用。采用柱层析技术对灰兜巴乙酸乙酯萃取部分进行分离和纯化,利用NMR对分离得到的化合物进行结构鉴定,并用高效液相色谱法开展α-葡萄糖苷酶抑制活性的研究。首次从灰兜巴中分离得到5种化合物,分别为豆甾醇(1)、α-菠菜甾醇(2)、β-谷甾醇(3)、表没食子儿茶素没食子酸酯(4)、咖啡因(5),其中表没食子儿茶素没食子酸酯有较高的α-葡萄糖苷酶抑制作用。灰兜巴中抗糖尿病的活性成分可能来源于周围的环境,而非灰兜巴本身。

苦瓜的药理作用及其在心血管疾病中的应用

苦瓜是一种药食两用的植物,具有广泛的药理作用,如降血糖、调节血脂、抗肿瘤、抗炎、抗氧化、免疫调节、抗菌、抗生育等,其中降血糖、调节血脂、抗炎、抗氧化的药理作用对心血管系统疾病具有潜在的临床用药价值。通过查阅分析苦瓜近年的国内外研究文献,综述了苦瓜的药理作用研究进展及其在心血管疾病中的应用,展望了苦瓜在药品、功能性食品及保健品中的应用前景。

一种多吡啶铜(Ⅰ)配合物的合成、结构及DNA光裂解研究

本文以1-甲基-4′-对苯甲基-2,2′,6′,2″-三联吡啶六氟磷酸盐(L)为配体合成了一例新的铜配合物[CuL_(2)](PF_(6))_(3)·H_(2)O(配合物1)。通过X射线单晶衍射技术、热重分析和X射线光电子能谱(XPS)对所合成的配合物进行了结构的表征和化学价的分析。单晶衍射分析结果表明,该配合物属于单斜晶系,P2_(1/c)空间群,晶胞参数为a=1.27315(10)nm、b=1.90201(13)nm、c=2.10955(17)nm、β=101.269(2)°、V=5.0099(7)nm^(3)。XPS分析结果表明,配合物中的铜离子是以+1价的形式存在。热重分析表明,该配合物具有较高的热稳定性。琼脂糖凝胶电泳实验表明,该配合物在光照条件下能有效使DNA裂解,表明该配合物具有明显的潜在生物活性。