阿比特龙工艺杂质研究

为控制阿比特龙质量,分别以去氢表雄酮和二乙基(3-吡啶基)硼烷为起始物料,经过缩合、碘代、Suzuki偶联反应得到阿比特龙。生产过程中易产生工艺杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E及杂质F,通过核磁及质谱对杂质进行结构确证,并对杂质产生的原因进行分析,为阿比特龙工业化生产提供技术支持。

醋酸阿比特龙二聚体杂质合成研究

以17-碘-雄甾-5,16-二烯-3-β-醇及二乙基-3-(吡啶基)硼烷为起始原料,经Suzuki偶联、Heck偶联及乙酰化反应定向合成了二聚体杂质;产物经^1H NMR、^13C NMR、MS进行结构确证。

3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醇的合成

以奥贝胆酸为原料,与二甲羟胺盐酸盐缩合反应后,经硼氢化锂还原得到3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-醇(3)。目标化合物经核磁确证。该方法工艺操作简便,反应条件温和,转化率高。

2-羟基-2-苯基乙酸异丙酯的合成

以1-羟基苯乙酸为原料,以二氯甲烷为溶剂,搅拌降温至0℃以下滴加二氯亚砜,(0±5)℃保温反应2 h,升温至室温反应4 h。TLC监控反应完,减压浓缩干得到2-羟基-2-苯基乙酰氯,浓缩物中加入异丙醇升温回流2 h,TLC监控反应完,减压浓缩至干,用二氯甲烷溶解,经中和、洗涤、干燥、浓缩、乙酸乙酯重结晶等步骤得到2-羟基-2-苯基乙酸异丙酯。综合收率为64.26%。该反应条件易于控制,操作简单,原料转化率高。

2-(2-氯乙基)-N1-(4-((6,7-二甲氧基-4-喹啉基))氧基)苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺的合成

以卡博替尼为原料,二氯亚砜为溶剂,在三氟化硼乙醚催化下开环得到2-(2-氯乙基)-N1-(4-((6,7-二甲氧基-4-喹啉基))氧基)苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺。目标化合物经核磁确证,该反应易于控制,操作简便。

3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸的合成

以(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆-24-酸为起始原料,经催化加氢、构型翻转、羰基还原等一系列反应合成了3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸,收率85.1%,产物的结构经1HNMR、13 CNMR、DEPT、HSQC和MS得到确证。

UPLC法测定醋酸阿比特龙吡啶基位置异构体

建立超高效液相色谱法测定醋酸阿比特龙的2位和4位吡啶基位置异构体。该方法使用的色谱柱为:Waters Cortecs UPLC C18(100 mm×2.1 mm,1.6μm)。以0.1%甲酸水溶液(含0.01 mol/L氯化铵)为流动相A、乙腈为流动相B、甲醇为流动相C,流速为0.4 mL/mim,进行线性梯度洗脱。检测波长为210 nm,柱温为40℃,进样量为2μL。2个位置异构体的定量限均为0.0375μg/mL,在0.1875~0.9375μg/mL范围内的线性关系良好。2-吡啶基异构体的平均回收率为101.4%,RSD为2.7%;4-吡啶基异构体的平均回收率为98.1%,RSD为2.2%。本方法操作简便,有良好的专属性和灵敏度,可用于醋酸阿比特龙的质量控制。

4-(S)-异丁基-2-吡咯烷酮的合成

以普瑞巴林为起始原料,经酰化、酯化、环合等一系列反应合成了4-(S)-异丁基-2-吡咯烷酮,收率93.8%,产物的结构经1HNMR、13 CNMR、MS得到确证。

6-（6-（2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶-3-基）-2-（2-（甲磺酰基）乙基）酞嗪-1（2H）-酮的合成

以6-溴-2-(2-(甲磺酰基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮和5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶为起始原料,经硼酸酯化和Suzuki偶联反应合成了6-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-2-(2-(甲磺酰基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮,收率为67.0%,产物的结构经IR、1HNMR、13CNMR和MS得到确证。