蛋白降解靶向嵌合体的研究进展

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种依赖泛素-蛋白酶体系统(UPS)降解与目标疾病相关蛋白质的异质双功能小分子。近期针对传统雌激素受体和雄激素受体的PROTAC药物已进入临床试验阶段,使得PROTAC得到更加广泛的关注。本文介绍了PROTAC的发展历程以及研究现状,总结了PROTAC分子靶向不可成药蛋白、克服药物靶标积累和耐药性等技术优势,并对如何寻找最佳的蛋白质降解靶点、寻找新的E3连接酶、扩大临床治疗范围等发展趋势进行综述。

含1-苄基-1H-苯并咪唑的4-氨基喹唑啉类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

目的设计并合成含1-苄基-1H-苯并咪唑的4-氨基喹唑啉类化合物,并对其抗肿瘤活性进行评价。方法以邻氨基苯甲酸为起始原料,经环合、氯代、两次N-烃化反应得到关键中间体2-肼基喹唑啉-4-胺(5);苯并咪唑与各种取代的氯苄经N-烃化和酰化反应制得关键中间体1-取代苄基-1H-苯并咪唑-2-甲醛(8);最后8与5经缩合制得目标化合物。采用MTT法评价目标化合物对KRAS突变的人非小细胞肺癌(NSCLC)细胞H-460和A549的抑制活性。结果与结论合成了12个未见文献报道的新化合物,其结构经MS和^(1)H-NMR谱确证。大部分化合物显示出较好的抗肿瘤活性,其中含有1-(4-甲基苄基)-^(1)H-苯并咪唑片段的化合物(9l)活性最佳,其对H-460和A549的IC_(50)值分别为0.51μmol·L^(-1)和0.93μmol·L^(-1),分别是阳性对照药gefitinib的11.7倍和5.2倍,值得深入研究。

Highly active binuclear Cu(Ⅱ) catalyst bearing an unsymmetrical bipyridine-pyrazole-amine ligand for the azide-alkyne cycloaddition reaction

Ligands containing NH groups often show special characteristics.In this paper,a well-defined dinuclear Cu（II） complex bearing an unsymmetrical bipyridine-pyrazole-amine ligand was synthesized by the condensation of N–H to release H2O.Using sodium L-ascorbate as a reductant,the binuclear complex showed excellent activity in 1,3-dipolar cycloaddition reactions between alkynes and azides to obtain 1,4-disubstituted triazoles in 95%–99% isolated yields.

转化生长因子-β抑制剂研究进展

转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)是生物体内重要的细胞因子,具有多种生物学效应,包括胚胎发育、伤口愈合、趋化作用和细胞周期调控等。上皮-间质转化(EMT)是肿瘤细胞获得侵袭和转移能力的最主要途径,而TGF-β是已知诱导肿瘤细胞发生EMT的关键因子,对肿瘤的发生、转移等起着非常重要作用。近年来对TGF-β抑制剂的研究取得了一些进展,已经有部分药物上市和进入临床研究,在肿瘤的治疗、疤痕修复、青光眼治疗和肝肾的纤维化疾病治疗等方面有广泛应用。本文主要对近年来设计合成的新型TGF-β抑制剂进行综述。