多因子固相抗体芯片筛选评价免疫细胞治疗肺癌的生物标志物

目的:应用多因子固相抗体芯片筛选免疫细胞治疗肺癌患者血清的标志性蛋白作为临床评价指标,建立肺癌疗效评价模型。方法:采用多因子Proteome Profiler^(TM)固相抗体芯片和Image J软件对5例肺癌恶化患者(恶化组)、5例肺癌治疗有效患者(有效组)及10例健康体检者(正常个体对照组)进行血清蛋白的灰度/光密度分析,将得到的蛋白灰度值采用SPSS软件进行分析,建立肺癌疗效评价的Fisher模型。结果 :对比肺癌治疗恶化组、有效组患者和正常对照组健康个体的共有标志性蛋白,筛选得到8个有显著差异(P<0.05)的蛋白(二肽基肽酶Ⅳ、生长激素、IL-4、髓过氧化物酶、骨桥蛋白、晚期糖基化终产物受体、肿瘤坏死因子-α和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活物受体)。对所有试验者进行聚类分析,发现这8个蛋白能区分恶化组和有效组患者及正常组健康个体。肺癌的Fisher模型得到验证。结论:多因子固相抗体芯片技术和优化统计方法能够筛选出与肺癌的发生发展及疗效有关的血清生物标志物,为肺癌的发病机制研究及临床诊断和治疗奠定一定的临床试验基础,对肺癌的个体化治疗具有重要指导意义。

基于机器学习的利用药物标签信息定量预测药物-药物相互作用

目的用现有药代动力学(PK)药物相互作用(DDI)信息的数据库,构建出可用于预测AUC倍数变化(FC)的机器学习模型,用于探究对现有DDI预测的可能,为临床用药提供一定的合理建议。方法从美国食品药品监督管理局(FDA)认证的药品标签中提取DDI的PK数据和AUC倍数变化的数据。通过DrugBank检索出DDI有关的多肽和药效学(PD)信息,用蛋白质资源(UniProt)对相关多肽ID进行药物类型(PPDT)标识,用矩阵归一化的代码生成便于分析的多维向量数据。PPDT对AUC的影响和所产生的倍数变化作为因变量,进行机器学习模型构建。用均方根误差(RMES)值最小的模型进行模型构建,训练出袋装决策树(Bagged)预测模型。利用训练好的模型对部分药物检验,检测模型的预测性别。通过查阅现有的有关检测DDI对的文献研究结果,对预测值进行分析比较,对模型进行评价。结果检验模型药物对共16对,分别为16种药物对他克莫司的影响,发现对DDI的有无预测准确率为81.25%;预测结果根据FDA标准分类强弱,结果表明,DDI强弱预测,偏离较大的预测较少。结论模型预测DDI的有无评价一般;但对DDI的强弱分类后,对DDI的预测结果较好,预测结果说明模型预测性能对于在临床试验之前进行潜在的DDI评估具有一定的参考价值。

3种定量分析方法将成人药代动力学数据外推至儿科人群的可行性研究

目的用3种不同的定量药理学方法实现成人药代动力学数据外推至儿科人群。方法以阿奇霉素为例,利用现有的成人口服阿奇霉素混悬剂的药代动力学参数,以2组不同年龄段的儿科相关临床数据为外部验证数据。通过建立异速生长、异速+成熟和生理药代动力学(PBPK)3种模型,模拟出儿童相关药代动力学参数(Cmax,Tmax,AUC0-24),通过计算药代动力学参数的相对偏差(bias)、相对标准误差(RSE)和平均相对偏差(MRD)进行模型的可行性验证。结果模拟出2组不同年龄段的儿童的药代动力学参数(Cmax,Tmax,AUC0-24)都处于文献范围之内,PBPK模型模拟的参数范围更接近文献报道。以3个模型的药代动力学参数计算6岁以上组的MRD值分别为Cmax=1.39、AUC0-24=1.71和Tmax=1.41;6岁以下组的MRD值分别为Cmax=1.42、AUC0-24=1.48和Tmax=1.56。符合MRD值<2的标准要求。结论所建立的3种成人-儿童转化模型稳定,都能较好地实现阿奇霉素成人药代动力学数据外推至儿科人群。

基于生理药代动力学模型的依达赛珠单抗逆转达比加群的抗凝作用研究

目的通过建立依达赛珠单抗的生理药代动力学(PBPK)模型探讨年龄和肾功能障碍对依达赛珠单抗逆转达比加群抗凝作用的影响。方法查阅相关文献,收集依达赛珠单抗相关的药代动力学(PK)参数和临床试验数据,利用MOBI软件建立其PBPK模型并进行参数优化,并利用误差倍数验证PBPK模型的稳定性。通过PBPK模型预测稀释凝血酶时间(DTT)、静脉酶凝结时间(ECT)和活化部分凝血活酶时间(APTT),将这些参数值与文献值进行比较,确定达比加群的抗凝活性及其相关性。结果依达赛珠单抗的PBPK模型血药浓度和尿液排泄分数预测曲线拟合程度较好,预测模型的PK参数误差倍数均在2倍以内。相同剂量下的中年人和老年人在AUC、初始半衰期和清除率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。DTT、ECT和APTT在中年受试者和老年受试者中平均下降百分比比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。肾功能障碍影响了依达赛珠单抗的PK,其中轻度肾功能障碍患者[肌酸酐清除率(Cr Cl)50~<80 mL·min^(-1)]中,依达赛珠单抗的AUC0-24 h和Cmax分别增加了8%和0.8%;中度肾功能障碍患者(Cr Cl 30~<50 mL·min^(-1))增加61%和4%;重度肾功能障碍患者(Cr Cl<30 mL·min^(-1))肾功能障碍患者增加了112%和6%。DTT、ECT和APTT在肾功能状况不同的受试者平均下降百分比比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论肾功能障碍能够影响依达赛珠单抗和达比加群的PK,年龄和肾功能障碍对于依达赛珠单抗和达比加群酯的抗凝作用的逆转没有影响。