血红素氧合酶1在气道变态反应性疾病中的研究进展

全世界气道变态反应性疾病发病率高达10%~25%,是一个影响全球的健康问题,其在临床上主要包括变应性鼻炎和哮喘.变应性鼻炎与哮喘的发生发展关系密切,变应性鼻炎常为哮喘的先兆,是哮喘的危险因素[1].尽管目前临床治疗有了长足的进展,但远期效果并不理想,因此努力寻找治疗气道变态反应性疾病的新靶位迫在眉睫.近年来的研究[2-4]表明,血红素氧合酶1（heme oxygenase-1,HO-1）及其代谢产物在变应性鼻炎和哮喘中表达上调,具有显著的抗炎、抗氧化及免疫调节等作用,因此引起了这一领域学者的广泛关注.

乌司他丁通过Nrf2/HO-1抗氧化途径在OVA诱导的支气管哮喘小鼠中发挥治疗作用

目的课题组之前的研究已证实在OVA诱导的哮喘小鼠模型中,乌司他丁通过抑制ROS的产生、诱导抗氧化酶的表达,起到治疗哮喘的作用,但具体机制尚不清晰;此研究将以Nrf2/HO-1这一氧化应激的关键通路为切入点,深入探讨乌司他丁抗氧化作用的潜在机制。方法建立OVA诱导的小鼠哮喘模型,腹腔注射乌司他丁(100 k U·kg-1·d-1)进行治疗,对照组用PBS(p H 7.4)代替;检测气道高反应性;ELISA法检测小鼠BALF中IL-4、IFN-γ、总Ig E及特异性Ig E的表达水平;双氢罗丹明(DHR)-123方法检测小鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)细胞中ROS含量;检测小鼠肺组织中蛋白羰基含量(protein carbonyl)和丙二醛(MDA)水平;抗氧化酶试剂盒检测小鼠BALF中的抗氧化酶;Western blot及Real-time PCR检测小鼠肺组织中HO-1在蛋白和基因的表达水平;Western blot、IF及EMSA检测Nrf2核转移及结合活性。结果乌司他丁治疗组明显降低气道高反应;降低BALF中IL-4、特异性Ig E及ROS的表达水平,降低小鼠肺组织Protein carbonyl含量和MDA水平,提高IFN-γ、SOD、GSH和TAOC等抗氧化酶的表达水平,其治疗作用可被HO-1抑制剂Znpp逆转;乌司他丁诱导小鼠肺组织中的HO-1在蛋白水平的表达呈明显剂量和时间依赖性;乌司他丁诱导Nrf2的核转移,增强Nrf2的结合活性并提高HO-1基因水平表达。结论乌司他丁在OVA诱导的哮喘小鼠模型发挥抗氧化治疗作用,其作用机制可能是通过Nrf2/ARE途径诱导HO-1的表达实现。

血必净对OVA诱导变应性鼻炎小鼠的干预作用及其对HO-1的影响

目的:研究血必净在OVA诱导的小鼠变应性鼻炎(AR)模型中的干预作用及其对血红素加氧酶-1(HO-1)表达的影响,探讨血必净注射液气道局部雾化吸入给药的可行性。方法:建立OVA诱导的小鼠AR模型,用血必净[1ml/(kg·d)]和地塞米松[30mg/(kg·d)]分别进行气道雾化治疗,对照组用PBS(pH 7.4)代替;检测各组小鼠鼻腔灌洗液中嗜酸粒细胞计数;ELISA法检测鼻腔灌洗液中炎性因子、OVA特异性IgE的表达水平;苏木精-伊红染色法检测鼻黏膜及肺组织的形态学变化;用Western Blot、Real-time PCR及免疫组织化学检测鼻黏膜及肺组织中HO-1的表达。结果:经血必净气道局部雾化吸入给药处理的小鼠可明显降低气道中的嗜酸粒细胞、炎性因子IL-4、IL-5、IL-13和TNF-α的表达水平,提高IFN-γ的表达水平;降低鼻腔灌洗液中OVA特异性IgE的表达水平;减少鼻黏膜和肺组织中黏液产生和炎症细胞的浸润;诱导鼻黏膜及肺组织HO-1的表达。结论:血必净注射液气道局部雾化吸入给药可以抑制OVA诱导的小鼠AR模型中炎性因子产生,逆转Th1/Th2失衡,其治疗作用可能与诱导鼻黏膜组织HO-1的高表达有关。

乌司他丁对支气管哮喘小鼠氧化应激及血红素加氧酶-1的影响

乌司他丁（Ulinastatin）是一种高效广谱水解酶抑制剂，临床上已广泛应用于弥漫性血管内凝血、急性肺损伤等炎性疾病的治疗，但其在过敏性哮喘中的抗氧化作用及其与血红素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）的关系尚不明了，本研究中从氧化应激角度探讨乌司他丁在卵清白蛋白（OVA）诱导的支气管哮喘（简称哮喘）小鼠模型中的作用及其与HO-1的关系，为探寻新的高效安全的临床哮喘治疗药物提供线索。