钾离子通道Eag1在肿瘤中的研究进展

Eag1(ether-à-go-go-1,又称Kv10.1、KCNH1)是电压门控钾离子(potassium,K+)通道KCNH基因家族成员,主要在中枢神经系统以及多种恶性肿瘤中表达,并在肿瘤的发生发展过程中起到重要的作用。研究Eag1的分布和作用机制对揭示其生理功能以及与病理机制具有十分重要的意义。该文综述了目前Eag1的生理和病理特性,Eag1与肿瘤发展演化的关系以及Eag1调节剂抗肿瘤应用的研究进展。

金属-有机骨架在肿瘤化学动力学治疗中的应用

目前,肿瘤常用的治疗方法有化疗(CT)、放疗(RT)、手术切除等,但治疗效果相对有限且伴有严重的副作用,迫切需要开发新型的治疗方式。化学动力学疗法(CDT)是一种基于芬顿(类芬顿)反应的新型治疗方法,与其他治疗方式相比,CDT不需要借助光源或外界能量来引发,具有全身副作用更小等优势。CDT利用Fe^(2+)、Cu^(2+)或其他金属离子(Mn^(2+)、Zn^(2+)、Co^(2+))与肿瘤微环境(TME)中过量的过氧化氢(H_(2)O_(2))反应,形成高细胞毒性的羟基自由基(·OH)来杀死癌细胞。因此,CDT这一通过原位产生·OH的非侵入性肿瘤疗法已被广泛用于肿瘤治疗。金属有机骨架(MOFs)是一类由金属离子和有机配体配位自组装而成的多空晶体结构,因其高孔隙率、大比表面积、多金属催化位点和优异的生物相容性等特点在CDT治疗研究领域备受关注。本文介绍了不同MOFs在肿瘤CDT治疗中的作用及提高CDT治疗效果常用的物理和化学手段。此外,根据目前的研究进展,提出了CDT未来的发展和挑战,希望能够为CDT的研究提供新思路。

基于分子动力学模拟的TRPM8通道门控特性分析

TRPM8通道的温度感知等生理功能依赖于正常的门控,但现有晶体结构中S6跨膜螺旋C末端形成的门控结构存在氨基酸缺失,所以其门控特性未能揭晓.本文基于已有的晶体结构和AlphaFold算法构建了11个完整不同构象的TRPM8通道,发现其S6跨膜螺旋C末端构成的门控存在回环和螺旋2种构象.在回环构象中,多个氨基酸参与形成阻碍离子通透的孔道区;而在螺旋构象中,仅有关键氨基酸V956发挥门控作用.由于回环构象的柔性大于螺旋构象,导致回环构象参与阻碍离子通透的关键氨基酸构象和数量变化多样.二级结构预测与模建结果表明,S6跨膜螺旋C末端存在回环构象向螺旋构象的转变,此过程中柔性的回环构象结构域向胞外侧上移,关键氨基酸向孔道衬外扭转,增强了与相邻跨膜螺旋S5的相互作用以及S5与TRP螺旋之间的相互作用,进而形成刚性、稳定且有序的螺旋构象.这增加了TRPM8通道各结构域间的协同性,使能量信息更高效地传递到门控结构域,为TRPM8通道开启蓄势.

磷酸化调节的膜蛋白结构及其功能研究进展

磷酸化修饰是膜蛋白翻译后修饰的重要类型之一,由蛋白激酶和磷酸酶共同调节而保持一种动态平衡,在正常生命活动乃至肿瘤发生中发挥调控作用。磷酸化修饰诱导膜蛋白结构变化可调节蛋白之间结合活力,而关键磷酸化位点突变可破坏蛋白结合并解除相关信号传导的调节。与其他蛋白不同,膜蛋白需要以质膜为介质发挥功能作用,由于膜组成复杂性和不对称性,磷酸化修饰对膜蛋白的质膜定位以及表面贴附至关重要。膜蛋白磷酸化还调节周围磷脂分子的热力学性质和动力学特性,从而加剧对磷脂双分子层有序度的影响。本文重点阐述了膜蛋白磷酸化的分子特征及调控机制,包括磷酸化位点分布,磷酸化修饰对膜蛋白结构调控以及特异膜环境依赖性;系统总结了膜蛋白磷酸化引发的结构变化在各种生物过程中的功能作用,旨在为膜蛋白磷酸化及相关靶向干预研究提供参考。

钾离子通道在帕金森病中的研究进展

帕金森病(PD)是第二大神经退行性疾病,其致病机制与黑质(SN)中的多巴胺神经元严重丢失、α-突触核蛋白的大量积累有关。钾(K^(+))通道在中枢神经系统中广泛分布,在调节细胞兴奋性、突触传递和神经递质的释放中起关键作用。大量文献表明PD发生与K^(+)通道功能异常密切相关,PD也被认为是离子通道疾病。近年来的研究显示,干预K^(+)通道可以显著影响PD患者的运动和非运动障碍。本文对K^(+)通道在PD中的作用进行了综述,总结并讨论了干预K^(+)通道在PD治疗中的影响,为PD的预防和治疗提供新思路。

TMEM16A通道结构、功能与药物靶点

TMEM16A(也称ANO1)是钙激活氯离子电流(CaCCs)的分子基础。研究表明,TMEM16A参与调节卵母细胞的受精、气道和外分泌腺分泌、嗅觉和感觉信号的传导、平滑肌的收缩以及心脏细胞的兴奋。TMEM16A的功能障碍或表达异常与多种疾病的发生发展有关,包括胃肠道功能障碍、神经性疼痛和多种癌症。本文综述了本课题组和其他课题组对TMEM16A通道的研究进展,主要聚焦于TMEM16A通道的结构和功能,TMEM16A通道的生理、病理功能及以该通道作为靶点的药物发现。最终讨论了TMEM16A药理调节剂可能的药理作用方案。TMEM16A的结构和相关疾病的知识将对TMEM16A调节剂药物的发现和应用产生积极影响。

细胞外基质的机械性质对肝癌发展的影响

生物组织中的细胞处于充满细胞外基质(ECM)的三维环境中,ECM不仅为细胞提供物理支架,还产生有关肿瘤细胞生物学功能的生化或生物物理信号。在许多模拟体内细胞—基质相互作用的方法中,利用水凝胶进行细胞培养已经揭示了一些基质机械性质协调细胞行为的基本现象。肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性恶性肿瘤之一,其发展与组织硬度密切相关:正常的肝脏组织在受到刺激损伤后发生炎症,随后转化为肝纤维化,然后恶化为肝硬化,最终发展为肝细胞癌。随着这个过程的发展,肝组织的硬度不断增加,而增加的基质硬度又促进肝癌细胞的增殖、迁移、上皮细胞—间充质转化和耐药性,促进了HCC的发展。表明了基质机械性质在促进肝癌恶化进程中的重要作用。本文综述了细胞外基质的机械性质对肝癌发展的影响,并展望了基于力学微环境揭示肝癌病理机理的重要意义。

基于生物信息学方法的SARS-CoV-2和MERS-CoV差异表达基因分析

目的旨在筛选严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染人体后的关键基因,探究其发病机制,为新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的诊疗提供理论依据。方法对SARS-CoV-2和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)感染人体后的基因表达进行差异分析,通过京都基因与基因组百科全书(KEGG)和基因本体论(GO)富集分析差异基因或蛋白的功能注释和信号通路。在Cytoscape中构建SARS-CoV-2差异基因的蛋白相互作用网络,通过权重值(weight)比较选取前30作为关键基因。结果发现肿瘤坏死因子(TNF)信号通路在MERS-CoV感染的多个时间点及SARS-CoV-2中均有显著富集,并发现TNF信号通路的相关基因肿瘤坏死因子α诱导蛋白3(TNFAIP3)在差异基因中连接性较强。结论对MERS-CoV和SARS-CoV-2差异基因表达进行分析,找出SARSCoV-2的关键基因TNFAIP3,推测通过调节其表达水平从而抑制炎症反应,为缓解或治疗COVID-19提供新的思路。