姜黄素通过心肌血红素加氧酶1基因干预铁死亡和自噬抗心力衰竭的机制

目的基于心肌血红素加氧酶1(heme oxygenase^(−1),HMOX^(−1))基因探讨姜黄素(curcumin,Cur)对心力衰竭(heart failure,HF)大鼠心肌的保护作用。方法纳入48只SD大鼠,随机选取8只大鼠作为对照组,其余大鼠进行腹主动脉缩窄手术。建模成功后,将大鼠随机分为HF组、Cur组、载体病毒(sh-NC)组、Hmox1基因敲减病毒(sh-Hmox1)组及Cur+sh-Hmox1组,每组8只。sh-NC组、sh-Hmox1组分别心肌定点注射sh-NC、sh-Hmox1-腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV),4周后与对照组、HF组共同灌胃蒸馏水,Cur组予以400 mg·kg^(−1)灌胃,均每日1次,连续灌胃8周。用超声心动图和苏木精-伊红染色法(hematoxylineosin,HE)分别评估心功能及心肌组织病理形态;比色法检测血清铁水平;酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)测定血清脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)、铁蛋白水平、心肌组织活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性;用透射电子显微镜(transmission electron microscope,TEM)观察自噬体、线粒体的微观结构;Western blotting检测铁死亡相关标志物[溶质载体家族7成员11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)、谷胱甘肽过氧化酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)]和自噬相关标志物(LC3Ⅱ、Beclin1、p62)蛋白的表达。结果与对照组比较,HF组大鼠的血清铁、铁蛋白、BNP水平、心肌组织中的SOD活性和SLC7A11、GPX4、LC3Ⅱ、Beclin1蛋白表达均显著降低,ROS水平和p62蛋白表达均显著升高(P<0.01);心肌细胞肥大伴炎性细胞浸润;TEM显示线粒体肿胀减轻、自噬小体增加;在HF组中,Cur给药逆转了上述指标的变化趋势(P<0.05);sh-Hmox1注射后,抑制了Cur对HF组上述指标的改善作用(P<0.05)。结论Cur可通过上调HMOX^(−1)基因表达抑制铁死亡指标的表达水平,促进自噬,减轻心肌氧化应激,缓解HF大鼠的心肌损伤。