生物制品治疗类风湿关节炎评价新视角

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种广泛存在的系统性自身免疫性疾病,以关节免疫功能紊乱伴随严重滑膜炎和关节侵蚀为特征,进一步发展会导致进行性残疾。目前,临床上针对RA的治疗药物以缓解病情的抗类风湿药物(disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)为主,包括传统合成DMARDs(traditional synthetic DMARDs,cs DMARDs)、生物类DMARDs(biological DMARDs,b DMARDs)和靶向合成DMARDs(targeted synthetic DMARDs,tsDMARDs),此外还包括非甾体类抗炎药(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)及糖皮质激素类药物(glucocorticoids,GCs)。其中,bDMARDs和tsDMARDs已成为RA市场的绝对主力,但因其使用周期长且存在一定的安全性问题,无法达到有效的持续缓解状态,停药后往往会有复发可能,进一步限制了临床应用。综述了临床上主要RA治疗药物及停药后复发情况的研究进展,以期为临床用药周期及方式提供有效的理论依据和新思路。

系统性红斑狼疮药物研究进展

系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)是一种系统性自身免疫疾病,患者血液中一般存在大量的自身抗体,并表现出多器官受累现象,该疾病发病进程缓慢且多易复发,严重威胁患者健康。目前,这种疾病的发病原因尚不明确,且没有任何已知的治愈方法,治疗目标以减缓疾病进展和缓解症状为主。本文通过丁香园Insight数据库对目前已上市及正在研究的SLE治疗药物进行了检索,并从药物研究所处阶段、药物研究靶点选择及药物成分分类3个维度对其进行了简要分析,以期为后续药物研究及临床治疗选择提供借鉴。

高新技术企业资金管理存在的问题及对策

高新技术企业成为我国创新驱动发展的新动能,在我国经济发展中占据极其重要的地位,而中小高新技术企业在日常创新研发和生产经营中经常会遇到资金管理方面的问题,从而制约企业的发展。本文从企业资金管理的概念和重要性入手,结合企业遇到的融资难、缺少资金管理观念、资金安全存在问题、没有整体规划和分配及专项资金管理不到位的问题进行分析,并提出加强筹融资、提升管理者资金管理意识、制定管理机制和整体规划与分配方案等相关的应对策略,以期为高新技术企业的资金管理提供改善方向。

非T细胞结合肽(FNS007)对胶原诱导型大鼠关节炎的影响

目的:探讨非T细胞结合肽(FNS007)对大鼠Ⅱ型胶原(Collagen typeⅡ,CⅡ)诱导的关节炎(Collagen-induced arthritis,CIA)的影响及可能机制。方法:以牛CⅡ免疫Lewis大鼠诱发CIA模型后,随机分为模型组、FNS007低(0.25 mg/kg)、中(0.5 mg/kg)、高(1.0 mg/kg)剂量组及阳性药(甲氨蝶呤)组,另设空白对照组,尾静脉注射相应药物,隔天一次,空白对照组及模型组大鼠给予溶媒磷酸盐缓冲液(Phosphate buffered solution,PBS)。实验期间观察踝关节宽度以及爪厚度,关节炎评分。给药后第22天处死大鼠,ELISA法测定血清中TNF-α、IFN-γ和IL-6的水平及抗CⅡ抗体水平;X光分析FNS007对CIA大鼠后爪骨损伤的疗效,并对大鼠踝关节进行组织病理学检查。结果:FNS007高剂量明显抑制CIA大鼠足爪肿胀程度,爪厚度和踝关节宽度明显降低;炎症评分明显降低;血清促炎性细胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-6的含量和抗CⅡ抗体的水平明显降低;X光评分和组织病理评分明显降低。FNS007中剂量和低剂量组的以上指标也有不同程度的改善。结论:FNS007对大鼠CIA具有治疗作用,其机制与其抑制T细胞活化,抑制CIA大鼠体内抗CⅡ的产生,并降低促炎性细胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-6的含量,从而抑制异常免疫反应有关。

非T细胞结合肽(FNS007)对小鼠胶原性关节炎的抑制作用及其机制

目的研究非T细胞结合肽(FNS007,又称NTAP)对小鼠Ⅱ型胶原(CⅡ)诱导的关节炎(CIA)的抑制作用及其机制。方法牛CⅡ加弗氏佐剂诱导小鼠胶原性关节炎动物模型。发病小鼠随机分为6组:空白对照组、模型组、阳性药(阿巴西普)组、FNS007低剂量(1.2 mg·kg^(-1))、中剂量(2.4 mg·kg^(-1))和高剂量(4.8 mg·kg-1)治疗组,发病入组当天尾静脉注射给药,以后隔天1次,直至治疗结束。给药后d 28处死小鼠。给药期间测量小鼠爪厚度和踝关节宽度;关节评分法检测关节炎发生情况;实验结束后,酶联免疫吸附法(ELISA)测定小鼠血清中干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和抗CⅡ抗体水平;X线分析FNS007对CIA小鼠4爪骨损伤的作用;对小鼠踝关节进行组织病理学检查。结果与模型组比较,FNS007给药后能明显抑制CIA小鼠的爪厚度和踝关节宽度,明显降低小鼠的关节炎症评分,明显降低血清IFN-γ、IL-6及抗CⅡ抗体水平,小鼠X线评分降低,踝关节的病理损伤明显减轻。结论FNS007对CⅡ诱导的小鼠胶原性关节炎有明显抑制作用,其机制为竞争抑制T细胞活化,抑制CIA小鼠体内致炎性细胞因子的分泌,抑制抗CⅡ抗体的产生,减轻组织损伤和骨破坏,从而对小鼠CIA发挥治疗作用。

非T细胞结合肽(FNS007)对关节炎小鼠病程及骨损伤的影响

目的观察非T细胞结合肽(FNS007,又称NTAP)对Ⅱ型胶原(collagen typeⅡ,CⅡ)诱导的关节炎(collagen-induced arthritis,CIA)小鼠炎症反应及骨损伤的影响,并探讨其作用机制。方法采用Ⅱ型胶原诱导建立CIA小鼠模型。发病小鼠随机分为模型组、FNS007 1.2、2.4、4.8 mg/kg(低、中、高)剂量组及阳性药阿巴西普(5 mg/kg)组,另设正常对照组,尾静脉注射给药,隔天1次,直至治疗结束。给药后第28天处死小鼠。给药期间每日评价各组小鼠四爪的关节炎临床评分;治疗结束后,通过X光、显微计算机断层扫描(micro-computed tomography,Micro-CT)及三维重建对小鼠四爪进行骨损伤评价以及骨参数分析。结果与模型组比较,FNS007明显降低CIA小鼠关节炎临床炎症评分;X光结果显示,FNS007明显减轻CIA小鼠四爪骨损伤程度;FNS007组小鼠micro-CT评分及骨表面积与骨体积比(BS/BV)明显降低,组织矿物质密度(TMD)及骨小梁厚度(Tb.Th)明显升高。结论 FNS007可明显抑制胶原性关节炎小鼠的关节炎症,改善关节组织损伤和骨破坏。

弯曲半径等于管径的低温过热器弯管圆度控制

在350MW超临界锅炉安装前检验过程中,发现低温过热器管在弯曲半径等于管径时的弯管圆度在标准中未定义。为此,采用有限元的方法,对低温过热器管在弯曲半径等于管径时的弯管成形进行了模拟,对结果进行了分析,最终给出了该类弯管圆度的推荐控制范围。

非T细胞结合肽(FNS007)对Ⅱ型胶原所诱导大鼠关节炎的预防作用

目的探讨非T细胞结合肽(FNS007)对Ⅱ型胶原诱导的大鼠胶原性关节炎(CIA)的预防作用及机制。方法用牛Ⅱ型胶原(CⅡ)同不完全弗氏佐剂配制的乳剂诱发Lewis大鼠CIA模型。在诱发的同时腹腔注射给予FNS007低、中、高(0.25、0.5、1 mg/kg,1次/周)剂量,甲氨蝶呤组(MTX 0.5 mg/kg,2次/周)作为阳性对照。另设模型组和空白对照组。给药期间测量大鼠体重和爪厚度;进行关节炎评分;实验结束后腹主动脉取血,酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清细胞因子水平;进行病理组织学检查。结果与模型组比较,FNS007各剂量组体重均显著增加(P<0.05);FNS007高剂量组的爪厚度及炎症评分曲线下面积较模型组显著降低(P<0.05);各给药组病理学损伤均较模型组明显减轻(P<0.05);模型组大鼠血清中TNF-α和IL-1β水平显著高于空白组(P<0.05),FNS007显著降低CIA大鼠血清中TNF-α和IL-1β水平(P<0.05)。结论 FNS007预防给药能明显减轻CIA症状。

43种植物CaM1基因密码子使用特征及遗传差异分析

为深入了解不同类植物CaM1基因(calmodulin 1,简称CaM1)在抵抗逆境进化过程所形成的密码子的使用特征和遗传差异。运用CodonW、BioEdit和MEGA软件对43种植物序列进行分析,并构建系统发育树。结果表明,CaM1基因对密码子的使用具有极强的偏好性,CUC、AUC、UCU、CCA、ACU、UGA为其最优密码子,禾本目植物更偏好使用G/C碱基。G、C碱基含量和位置是引起CaM1基因密码子偏性的主要原因。遗传距离分析表明,山柑目与白花菜目之间的亲缘关系最近,豆目和无患子目间的亲缘关系次之,与聚类分析结果相符。

药物研发全过程质量管理体系的构建和运行

目的:为药物研发实验室质量管理体系的构建和运行提供建议,协助研发工作规范、科学地进行,提高研发质量和效率。方法:本文梳理了药物研发相关的规范要求,介绍了药物研发质量管理体系建立的作用及现状,重点阐述了药物研发全过程的各管理要素,并就各个实验室的异同点进行了分析。结果与结论:药物研发全过程质量管理体系中风险评估控制应贯穿药物研发的始终,各实验室应对相关管理要素进行充分理解、规范和有效执行,并持续改进,从而保证研发药品的安全、有效和质量可控。

响应面法在优化中药提取工艺中的应用

目的:探讨响应面法在优化中药提取工艺中的应用,方法:以灯芯草多糖的产率为衡量指标,在单因素的实验基础上,利用响应曲面法分别对水提法中的提取温度、提取时间、料液比3因素进行分析,从而优选最佳提取工艺。结果:水提法的最佳提取工艺条件为温度80℃、提取时150min、水料比20:1,此条件下,灯芯草多糖的提取率为1.431%。结论:水提法的最佳提取工艺为:温度80℃、提取时150min、水料比20:1,此条件下,灯芯草多糖的提取率为1.431%,可以在运用中推广。

淫羊藿总黄酮的提取工艺优化

目的:探讨淫羊藿总黄酮和多糖的提取工艺优化条件。方法:以淫羊藿中含有的总黄酮含量为主要的评价指标,分别考察浸提温度、浸提时间、固液比和乙醇浓度四个因素对总黄酮提取量的影响,采用正交试验优化淫羊藿中总黄酮的提取工艺。结果:经过研究后发现淫羊藿中总黄酮的最佳提取条件为60%乙醇,固液比为l:10条件下80℃进行回流提取2次,每次1h。结论:经过优化后的总黄酮提取工艺简单、方便、提取率高,值得推广使用。

新型制剂FNS007对Ⅱ型胶原诱导的关节炎大鼠炎症反应和骨损伤的影响

为探讨新型制剂FNS007(又称NTAP)对Ⅱ型胶原(collagen typeⅡ,CⅡ)诱导的关节炎(collagen-induced arthritis,CIA)大鼠炎症反应及骨损伤的作用及其机制,采用Ⅱ型胶原诱导建立CIA大鼠模型。发病大鼠随机分为模型组、FNS007低中高剂量组及阳性药组(甲氨蝶呤组,每周给药2次),另设空白组,隔天一次尾静脉注射给药。观察各组大鼠一般情况及四爪肿胀程度;评价大鼠四爪的炎症评分;治疗结束后X光分析FNS007对CIA大鼠后爪骨损伤的疗效;显微计算机断层扫描技术(micro-computed tomography,micro-CT)扫描大鼠后爪并进行三维重建,观察骨微结构变化并分析后爪跟骨骨小梁厚度等相关参数。结果显示,大鼠在致炎后第14天开始出现关节炎症状;与模型组比较,FNS007治疗后CIA大鼠炎症评分较模型组明显降低;大鼠的X光和CT评分明显降低,骨表面积与骨体积比(BS/BV)明显降低,组织矿物质密度及骨小梁厚度(Tb.Th)明显升高。由此,FNS007对CⅡ诱导的大鼠关节炎炎症症状有明显的抑制作用,对组织损伤和骨破坏有明显的改善作用。以上结果提示FNS007对大鼠CIA有显著的治疗效果,并且具有剂量依赖关系。

NTAP对胶原性关节炎大鼠骨破坏的预防作用

目的:探讨预防给予新型制剂NTAP(又称FNS007)对胶原诱导性关节炎(collagen-induced arthritis,CIA)大鼠骨组织破坏的影响及机制。方法:于Lewis大鼠尾根部皮内注射牛Ⅱ型胶原(CⅡ)制备CIA模型,在造模同时分别腹腔注射(ip)给予NTAP 0. 25,0. 5和1 mg·kg(-1)(低、中、高剂量组,每周1次)及甲氨蝶呤(methotrexate,MTX,0. 5 mg·kg^-1),每周2次,阳性药组),正常对照组及模型组大鼠给予溶剂磷酸盐缓冲液(PBS),连续给药35 d。给药期间隔天测量1次评价各组大鼠踝关节宽度;X-ray分析NTAP对CIA大鼠后爪关节损伤及骨破坏的疗效;显微计算机断层扫描(micro-computed tomography,micro-CT)分析骨微结构变化;大鼠后肢踝关节进行苏木精-伊红(HE)染色,进行病理组织学检查评分。腹主动脉取血,酶联免疫吸附法(enzymelinked immunosorbent assay,ELISA)法检测定血清细胞因子干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)和白介素-6(interleukin-6,IL-6)水平。结果:与模型组比较,NTAP高剂量组踝关节宽度和时间的曲线下面积(AUC)显著降低;X-ray和micro-CT结果显示,NTAP低、中、高剂量组及MTX组的关节损伤及骨破坏较模型组减轻,且X-ray评分和micro-CT评分显著低于模型组;各给药组病理学定量评分均较模型组明显降低;NTAP高剂量显著降低CIA大鼠血清中IFN-γ和IL-6水平。结论:NTAP预防给药能有效减轻CIA大鼠关节炎症反应和骨破坏。

IL-2修饰药物分子研发进展

白细胞介素2(interleukin-2,IL-2)是免疫系统的关键调控因子,其在免疫刺激和免疫抑制过程中均发挥重要作用。作为第一个上市的肿瘤免疫疗法药物,IL-2因疗效不足及严重不良反应导致其临床应用受到很大限制。通过对IL-2进行修饰,可延长药物半衰期,提高细胞特异性,使之更加特异地作用于效应T细胞或调节性T细胞,用于肿瘤或自身免疫病的治疗,是目前免疫治疗领域的研发热点之一。其中聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)修饰IL-2分子与PD-1单抗联用,在黑色素瘤治疗上显现出很好的潜力;同时,还有更多用于肿瘤和自身免疫病治疗的IL-2修饰分子也已进入临床研究阶段。相信将有IL-2修饰分子获得监管部门批准,成为人类对抗免疫相关疾病的有力武器。