氟喹诺酮C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性Ⅲ.均三唑噁二唑甲硫醚衍生物

为寻找由氟喹诺酮抗菌活性到抗肿瘤活性转化的有效途径,用均三唑和噁二唑分别作为培氟沙星C-3羧基的等排体和修饰基,设计合成了10个未见文献报道的双杂环硫醚1-乙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[5-(5-芳基-[1,3,4]噁二唑-2-甲硫基)-4H-[1,2,4]-三唑-3-基]-喹啉(1H)-4-酮新化合物(7a^7j)。结果显示:对L1210、HL60和CHO 3种肿瘤细胞的体外抑制活性显著高于母体培氟沙星,表明C-3羧基不是抗肿瘤活性所必需的药效团,可被杂环等排体替换,进一步扩展了结构修饰的途径。

氟喹诺酮C3羧基等排体的合成及抗肿瘤抗菌活性Ⅰ.诺氟沙星酰腙衍生物

为寻找由抗菌氟喹诺酮到抗肿瘤氟喹诺酮转化的有效修饰方法,基于电子等排原理,用酰腙作为诺氟沙星C-3羧基等排体,得到10个诺氟沙星酰腙化合物,其结构经元素分析和光谱数据确证。用MTT方法和试管二倍稀释法分别评价了目标物体外对CHO、HL-60、L1210 3种肿瘤细胞株和革兰阳性菌及阴性菌的生长抑制活性。初步研究表明,与母体化合物相比,目标物具有显著的抗肿瘤活性和弱的抗菌活性。

萘酰亚胺多胺衍生物的合成及其抗肿瘤活性

设计合成了萘酰亚胺的4种新的多胺衍生物并进行了体外抗肿瘤活性测试。结果表明,这些萘酰亚胺衍生物能够嵌入DNA碱基对中,并且比氨萘非特对肿瘤细胞具有更高的毒性和更好的选择性,其中化合物3b对4种肿瘤细胞的抑制IC50值分别为7.80、5.08、9.78和9.27μmol/L;高内涵活细胞成像系统结果显示,这些化合物可能是通过线粒体通路而导致的细胞凋亡。

氟喹诺酮C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性:均三唑-二唑甲硫醚曼尼希碱衍生物

为寻找抗肿瘤氟喹诺酮C-3羧酸等排体的有效优化策略,基于C-3均三唑-二唑甲硫醚(6a^6j)结构特征,在培氟沙星(1)羧基等排体均三唑环上发生氨甲基化反应得新的曼尼希碱目标化合物(7a^7j),其结构经元素分析和光谱数据确证。用MTT方法评价了硫醚及其曼尼希碱化合物体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种肿瘤细胞的生长抑制活性。结果表明,硫醚及其曼尼希碱对3种肿瘤细胞的生长抑制活性不但显著强于母体化合物1,而且曼尼希碱的活性也高于其相应硫醚的活性,尤其对肝癌SMMC-7721细胞的活性明显高于对白血病细胞L1210和HL60的活性,显示出了一定的抗肿瘤选择性。

抗肿瘤氟喹诺酮C3等排衍生物(Ⅰ)——双噁二唑甲硫醚衍生物的合成和抗肿瘤活性

基于抗菌氟喹诺酮的作用靶拓扑异构酶与哺乳动物的相似性,为寻找由抗菌活性到抗肿瘤活性转化的有效修饰方法,用噁二唑杂环作为诺氟沙星(1)的羧基电子等排体得中间体,1-乙基-6-氟-7-(哌嗪-1-基)-3-(5-巯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-喹啉-4(1H)-酮(3),化合物3与氯甲基噁二唑(4a～4e)进行S-醚化得双噁二唑甲硫醚(5a～5e),再进一步甲基化和季铵化得相应的N-甲基双噁二唑甲硫醚(6a～6e)和N,N-二甲基双噁二唑甲硫醚碘化物(7a～7e)。双噁二唑甲硫醚目标物的结构经元素分析、1H NMR、MS技术确证。采用MTT法评价了目标化合物对体外培养人肝癌细胞株Hep-3B生长的抑制活性。结果表明,15个目标化合物的抑制活性均显著高于对照化合物1的抑制活性,其季铵盐的IC50值低于25.0μmol/L,显示出潜在的抗癌活性。

抗肿瘤氟喹诺酮C3等排衍生物——噁二唑曼尼希碱衍生物的合成和抗肿瘤活性

用噁二唑硫酮杂环作为培氟沙星(1)的C3羧基电子等排体,得中间体C3噁二唑硫酮4(5),再将其与仲胺或取代苯胺及甲醛通过氨甲基化反应形成系列氟喹诺酮C3噁二唑硫酮曼尼希碱(6a～6j)目标化合物。用元素分析、1H NMR和MS测试技术确证了目标化合物的组成和结构。采用MTT法评价了目标化合物对体外培养人肝癌Hep-3B细胞生长的抑制活性。结果表明,10种目标化合物活性均显著高于对照化合物1的活性,并且脂肪胺曼尼希碱的活性高于芳香胺曼尼希碱的活性。

C-3噻唑并均三唑取代的培氟沙星衍生物的合成及抗肿瘤活性(Ⅸ)

为寻找抗肿瘤氟喹诺酮类化合物的新方法,用稠杂环核作为培氟沙星(1)C-3羧基的生物电子等排体,设计合成了12个新的噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑类目标化合物(6a^6l),其结构经元素分析和光谱数据确证。选择SMMC-7721、L1210和HL60 3种肿瘤细胞株进行体外抗增殖活性实验,结果表明目标化合物的抗肿瘤活性高于先导化合物1和相应的开环中间体硫醚酮(5a^5l),其中苯环上有羟基或氟原子取代的目标化合物对SMMC-7721肿瘤细胞显示出较强的活性。基于此,噻唑并均三唑稠杂环可作为氟喹诺酮C-3羧基的等排体用于抗肿瘤氟喹诺酮类化合物的设计。

δ-生育三烯酚诱导人肝癌HepG2细胞凋亡的机制研究

目的:探讨δ-生育三烯酚诱导人肝癌HepG2细胞凋亡的作用机制。方法:应用MTT法检测δ-生育三烯酚对人肝癌HepG2细胞增殖的影响,应用高内涵活细胞成像系统检测δ-生育三烯酚对人肝癌HepG2细胞凋亡率、细胞周期以及线粒体膜电位的影响,Western印迹法检测δ-生育三烯酚对人肝癌HepG2细胞凋亡相关蛋白(如caspase-3、caspase-8、caspase-9、Bcl-2、Bax、tBid和cytochrome C)表达的影响。结果:δ-生育三烯酚呈浓度依赖性地抑制肝癌HepG2细胞生长并诱导其凋亡,其机制为δ-生育三烯酚降低线粒体膜电位,并诱导cytochrome C从线粒体释放到细胞质中,调控Bcl-2家族蛋白表达(如上调Bax及tBid蛋白的表达,下调Bcl-2蛋白的表达),继而引起caspase-3、caspase-8和caspase-9的活化,最终导致肝癌HepG2细胞凋亡。结论:δ-生育三烯酚可能通过线粒体途径及膜死亡受体途径共同诱导人肝癌细胞HepG2凋亡。

安石榴苷的研究进展

安石榴苷是石榴皮多酚的主要成分,具有抗氧化、抗癌、抗菌、抗病毒、抗炎等多种药理学功效.本文作者主要对国内外关于安石榴苷的研究进行了综述,详细阐述了安石榴苷的结构、提取分离方法、含量测定、活性及代谢方式等研究进展,以期为安石榴苷的开发应用提供参考依据.

闪式提取法提取枣果皮中多酚的工艺研究

利用闪式提取法提取枣果皮中的多酚。考察了乙醇体积分数、料液比、提取时间和提取次数对枣果皮中多酚得率的影响。根据考察结果,运用正交实验方法对影响多酚得率的条件进行优化,然后进行验证实验。结果表明,最佳提取工艺条件为:乙醇体积分数为60%,料液比1∶35(g/mL),提取时间为2min,提取3次;在此条件下,多酚得率达到13.62mg/g。该工艺与超声波提取相比,简单、迅速、得率高,可用于枣果皮中多酚的提取。

萘酰亚胺-多胺缀合物与DNA作用的光谱学研究

采用荧光方法研究了DNA与萘酰亚胺-多胺缀合物1-3的作用,并分析了缀合物1-3对DNA的嵌入作用.结果表明,萘酰亚胺-多胺缀合物对DNA有嵌入作用,是DNA嵌入剂.

恩诺沙星噁二唑硫酮曼尼希衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的为发现氟喹诺酮C-3羧基等排体的优化方法。方法用噁二唑硫酮杂环替代恩诺沙星(1)C-3羧基,以曼尼希碱作为修饰侧链,设计合成了10个新的恩诺沙星C-3羧基等排体——噁二唑硫酮曼尼希碱目标化合物(4a-4j),其结构经元素分析和光谱数据确证。用MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)方法评价了目标化合物体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种癌细胞的生长抑制活性。结果目标物对3种实验癌细胞的生长抑制活性强于母体化合物1和中间体噁二唑酮3的活性,其中以哌嗪和对氟苯胺为胺供体目标化合物对SMMC-7721细胞的活性高于其他胺供体化合物的活性,其活性与对照阿霉素的活性相当。结论噁二唑硫酮杂环可作为氟喹诺酮C-3羧基的等排体,用曼尼希碱侧链修饰可显著提高其抗肿瘤活性。

怀山药与同属植物甾体成分差异性比较研究

采用HPLC、GC-MS等技术手段,对怀山药块茎甾体成分进行了分析.结果在怀山药中未检测到薯蓣皂苷及其苷元,而检测到大量的植物甾醇;同时对薯蓣属植物进化次序与甾体成分差异之间的关系进行了分析,指出甾体皂苷是一类原始成分,植物甾醇是一类进步成分,其差异性主要由参与生物合成的关键酶的差异所致.研究结果为山药的开发利用及薯蓣属植物的分类提供了参考.

萘酰亚二胺-多胺缀合物与DNA作用的光谱研究

在人体生理条件下(pH=7.4),采用紫外光谱法和荧光光谱法研究了萘酰亚二胺-多胺缀合物(1)与鲱鱼精DNA的作用.研究发现DNA的加入使化合物1的紫外吸收光谱发生减色效应且出现红移现象,提示化合物1与DNA发生强烈的嵌插作用.采用变温荧光光谱法研究发现荧光淬灭机制为静态淬灭,根据荧光数据计算出不同温度下的结合常数、结合位点数及热力学参数,发现化合物与DNA作用力类型主要是氢键.

4-氯-萘酰亚胺-丁基高亚精胺与DNA作用的光谱学研究

在人体的生理条件下(p H=7.4),采用紫外光谱法、荧光光谱法研究了4-氯-萘酰亚胺-丁基高亚精胺(1)与鲱鱼精DNA的作用.研究发现化合物1能够嵌入DNA.紫外光谱研究表明化合物(1)能引起DNA构象改变,且化合物1为DNA嵌入剂.采用变温荧光光谱法研究发现荧光淬灭机制为静态淬灭.根据荧光数据计算出不同温度下的结合常数和热力学参数,发现化合物与DNA作用力类型主要是氢键和范德华引力,且作用过程为氢键和范德华引力驱动过程.

双喹啉-多胺缀合物的合成及生物活性测定

为了获得具有高活性的神经元保护药物,以1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,6-己二胺等为原料,合成了4个新的双喹啉-多胺缀合物;利用核磁共振谱、质谱和元素分析确认了目标化合物的结构,同时评价了它们对神经元细胞的保护作用.结果表明,4个目标化合物对神经元细胞的保护作用均较差,说明多胺链并不能增强喹啉对神经元细胞的保护作用.

培氟沙星C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性(Ⅷ).均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物

以均三唑杂环作为培氟沙星C-3羧基的等排体,功能侧链-硫醚酮缩氨基硫脲为其修饰基,设计合成了12个C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲目标化合物(6a^6l),其结构经元素分析和光谱数据确证,评价了它们体外对SMMC-7721、L1210和HL60 3种肿瘤细胞株的抗增殖活性。初步药理学实验结果表明:目标化合物的抗肿瘤活性显著高于母体化合物1和相应中间体硫醚酮(5a^5l),尤其是苯环含羟基和氟原子的目标化合物IC50已达到微摩尔水平,与阳性对照药阿霉素的效力相当。这提示被功能基侧链修饰的唑杂环替代C-3羧基有利于提高其抗肿瘤活性。

氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物的合成及抗肿瘤活性

为发现氟喹诺酮由抗菌活性向抗肿瘤活性转化的结构修饰方法,基于生物电子等排药物设计原理,用唑杂环作为氧氟沙星(1)C-3羧基的等排体、硫醚酮缩氨基硫脲为其功能侧链修饰基,设计合成C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲目标化合物(6a^6g),其结构经元素分析和光谱数据确证。体外抗肿瘤活性结果表明,中间体C-3均三唑硫醚酮(5a^5g)和目标化合物(6a^6g)的活性均强于母体氧氟沙星的活性,其中缩氨基硫脲的活性强于相应硫醚酮的活性,尤其是苯环含硝基和氟原子目标化合物的活性与对照药阿霉素的活性相当。因此,功能缩氨基硫脲链修饰的均三唑作为C-3羧基的等排体有利于提高氟喹诺酮的抗肿瘤活性。

木犀草素-锡(Ⅱ)配合物的合成、表征及抗氧化活性研究

木犀草素与金属离子有较强的配位能力,形成配合物后,活性会发生变化,因此研究了木犀草素与锡(Ⅱ)配合物的合成及其抗氧化活性。采用紫外可见分光光度法、红外光谱法和核磁共振氢谱法对配合物的结构进行表征,并通过DPPH自由基法和邻二氮菲-Fe2+法分别测定了木犀草素-锡(Ⅱ)配合物对DPPH自由基和羟基自由基(.OH)的清除作用。结果表明,木犀草素与锡(Ⅱ)发生配位的位点在5-OH～4-C=O位和3',4'-OH位,木犀草素-锡(Ⅱ)配合物具备一定的清除DPPH自由基和.OH自由基的性能,但是由于二价锡离子与木犀草素分子中的活性位点(酚羟基)发生了配位络合,所以清除上述自由基的性能较木犀草素均有所降低。

氟喹诺酮C-3羧基等排体的合成及抗肿瘤活性Ⅵ.均三唑-酰腙甲硫醚衍生物

为寻找氟喹诺酮羧基等排体的优化方法,基于药效团拼合原理,用功能酰腙链作为培氟沙星C-3羧基等排体均三唑的修饰基团,设计合成了C-3均三唑酰腙硫醚衍生物17个(6a^6q),其结构经元素分析和光谱数据确证,并评价其对SMMC-7721、L1210和HL60 3种肿瘤细胞株的体外增殖抑制活性。初步研究表明,目标化合物的抗肿瘤活性显著高于母体化合物;同时,酰腙修饰基芳香环上带吸电子取代基的化合物其抗肿瘤活性显著高于供电子基的活性,尤其是苯环带羧酸基的化合物其活性与对照阿霉素相当,这提示等排体修饰基羧基的存在有利于提高抗肿瘤活性。