肿瘤靶向治疗的生物药物研究进展

现代生物技术的发展赋予了肿瘤靶向治疗新的概念和内涵,充分利用多学科综合性发展的进步将加速新型靶向载体系统的出现。该文综述了靶向治疗肿瘤的生物药物研究进展。

横根费菜的生药学研究及没食子酸的含量测定

目的：对横根费菜的组织形态进行鉴别,并建立横根费菜中没食子酸含量测定方法。方法：采集原植物,对该植物进行植物学及生药学的鉴定;采用HPLC-UV法,色谱柱为Hypersil C18柱（4.6 mm×250 mm,5μm）;流动相：甲醇-体积分数为0.3%磷酸水溶液（94∶6）;检测波长：273 nm;流速：1.0 mL/min。结果：横根费菜的生药学特征明显。根状茎木质,横生有分枝;叶横切面上、下表皮细胞气孔多为不等式、环式,叶脉维管束为周木型;茎维管束外韧型,茎的表皮层和髓较宽阔,导管多为螺纹,可见网纹。没食子酸在0.12~1.20μg质量范围内呈良好线性关系（r=0.999 9）。结论：横根费菜生药学特征明显,易于观察;没食子酸的含量测定方法简单、快捷、准确,为制定横根费菜药材质量标准提供依据。

氟喹诺酮C3杂环取代衍生物的合成及抗肿瘤活性研究(I)：环丙沙星噻二唑希夫碱

为发现氟喹诺酮类抗肿瘤先导化合物,用氨基噻二唑杂环替代环丙沙星(1)C3羧基形成环丙氟喹诺酮氨基噻二唑(2)骨架,然后与芳香醛缩合得到相应的希夫碱目标化合物(3a^3j)。新化合物的结构经元素分析和光谱数据表征,并用MTT法评价了它们体外对SMMC-7721、HL60和L1210 3种癌细胞株的生长抑制活性。结果表明,所合成的11个新化合物均具有潜在的体外细胞毒活性,其中目标化合物3d和3f的IC50值达到微摩尔浓度数量级。这表明,氟喹诺酮类抗菌剂的3位羧基不是抗肿瘤活性所必需的,而被功能化修饰的杂环取代衍生物作为新结构抗肿瘤先导物具有进一步研究和开发的价值。

Rho激酶抑制剂的研究进展

Rho激酶对许多细胞活动,如血管平滑肌细胞收缩、肌动蛋白细胞骨架重组、细胞黏附和移动、胞质分裂、肿瘤细胞浸润和基因表达等具有重要的调节作用。Rho激酶还与多种疾病的发生和发展密切相关,如心脑血管疾病、支气管哮喘、青光眼、勃起功能障碍和肿瘤等。Rho激酶抑制剂已成为目前新药研究的热点,为心血管等多种疾病的治疗开辟了新途径。本文对近年来Rho激酶抑制剂的研究进展进行了综述。

功劳木的化学成分研究

目的研究功劳木的化学成分,评价功劳木化学成分体外抗肝癌HepG2细胞活性。方法功劳木经70%乙醇提取后经硅胶干柱色谱分成8份,第2～5份经硅胶柱色谱、葡聚糖凝胶Sephadex LH-20、大孔吸附树脂等技术分离纯化化合物,利用核磁共振技术鉴定它们的化学结构,并通过测试体外最低抑制浓度评价有关物质的抗肝肿瘤活性。结果分离、纯化并鉴定了8个化合物,分别为erythro-syringoylglycerol 8-O-β-D-glucoside(1)、3,4,5-三甲氧基苯酚1-O-β-D-葡萄糖苷(3,4,5-trimethoxyphenyl-1-O-β-D-glucoside,2)、表丁香脂素(episyringaresinol,3)、5,5'-二甲氧基落叶松脂醇4'-O-β-D-葡萄糖苷(5,5'-dimethoxylariciresinol-4'-O-β-D-glucoside,4)、β-谷甾醇(β-sitosterol,5)、小檗碱(berberine,6)、巴马汀(palmatine,7)、药根碱(jatrorrhizine,8)。结论化合物1～4皆为首次从该属植物中分离得到。化合物3、6、8显示出不同程度的抑制肝癌HepG2细胞活性。

醇提蛋黄油对小鼠烫伤愈合作用的机理研究

目的探讨醇提蛋黄油对烫伤小鼠愈合作用的相关机理。方法建立小鼠背部Ⅱ度烫伤模型,设立模型组、湿润烧伤膏阳性对照组、醇提蛋黄油实验组,观察造模后7、14、21 d药物对烫伤创面的愈合效果影响;于实验第3天,第5天,第7天,第14天切除创面肉芽组织,测定其中羟脯氨酸(HOP)量、超氧化物歧化酶(SOD)活性、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性。结果醇提蛋黄油明显促进疮面结痂,缩短愈合时间,缩小疤痕面积,小鼠创面愈合率高于模型组(P<0.01)和阳性对照组(P<0.05);与模型组相比,醇提蛋黄油显著提高烫伤肉芽组织中羟脯氨酸沉积(P<0.01)和SOD、GSH-Px活性(P<0.01,P<0.01)。结论醇提蛋黄油具有明显促进实验动物烫伤创面愈合的作用,其主要机理为促进创面成纤维细胞生长,抑制脂质过氧化反应,上调创面抗氧化能力。

薄层色谱法在药物分析中的应用

〔目的〕综述薄层色谱法在药物分析中的应用。〔方法〕对近年来国内外与薄层色谱法的文献进行检索与分析。〔结果〕薄层色谱法在药物分析中的很多方面都有应用。常用于鉴别、杂质检查、含量测定等。〔结论〕随着现代分析技术的发展,薄层色谱法也得到快速发展,并逐步用于药物分析中的新领域,使其应用更为广泛。

功劳木有效成分逆转肿瘤多药耐药研究

采用高内涵活细胞成像系统检测功劳木10种有效成分对肿瘤细胞K562/ADM细胞内罗丹明(rhodamine123,Rh123)蓄积的影响,结果发现化合物2-9可以不同程度地提高K562/ADM细胞中Rh123的荧光强度(给药浓度为10μmol/L时,Rh123荧光强度增长率分别为15.19%、24.01%、8.70%、73.17%、21.84%、76.98%、17.26%和23.29%).结果表明化合物2-9均具有逆转肿瘤多药耐药活性,其中化合物7的抗多药耐药活性最强.

脉络宁对脑缺血再灌注大鼠血脑屏障通透性的影响研究

目的研究脉络宁(玄参、牛膝、石斛、金银花等)对脑缺血再灌注大鼠血脑屏障通透性的影响,初步探讨其可能的机制。方法 72只成年健康雄性SD大鼠随机分为假手术组,模型组,依达拉奉对照组,脉络宁高、中和低剂量组。脑缺血再灌注大鼠模型采用线栓法阻断大脑中动脉缺血2 h后再灌注24 h的方式建立。TTC法测定脑梗死体积;伊文思蓝法检测血脑屏障通透性;Western blot法检测脑微血管内皮细胞紧密连接相关蛋白紧密连接蛋白-1和闭合蛋白的表达。结果脉络宁能显著降低缺血再灌注大鼠脑梗死体积,明显降低血脑屏障通透性,可使紧密连接蛋白-1和闭合蛋白的表达增加。结论脉络宁可降低脑缺血再灌注大鼠血脑屏障通透性的机制可能与上调脑微血管内皮细胞间连接蛋白紧密连接蛋白-1和闭合蛋白的表达有关。

海藻玉壶汤对N-甲基亚硝基脲诱导小鼠胸腺淋巴瘤的疗效研究

目的研究N-甲基亚硝基脲诱导胸腺淋巴瘤小鼠的体征,观察海藻玉壶汤对小鼠症状及肿瘤进展的影响。方法每周1次、连续5周给小鼠腹腔注射N-甲基亚硝基脲建立小鼠胸腺淋巴瘤模型,观察诱癌过程中小鼠外观和外耳微循环变化,用血液流变学指标评价N-甲基亚硝基脲诱导胸腺淋巴瘤小鼠的体征,并在模型建立同时用海藻玉壶汤进行治疗,考察其对小鼠症状及肿瘤进展的影响。结果 N-甲基亚硝基脲诱导胸腺淋巴瘤过程中小鼠逐渐出现畏寒喜暖、踡缩少动、弓背毛松、外耳和尾部血管紫暗现象,同时全血黏度及红细胞聚集指数增高。海藻玉壶汤可以减弱上述体征,阻止肿瘤进展。结论 N-甲基亚硝基脲诱导的胸腺淋巴瘤小鼠表现为痰凝血瘀体征,海藻玉壶汤能改善小鼠症状和体征,阻止肿瘤进展。

覆盆子提取物对2型糖尿病大鼠糖脂代谢的影响及对肝脏保护作用的研究

目的观察覆盆子提取物对2型糖尿病大鼠糖脂代谢的影响和对肝脏的保护作用,并探讨其可能的机制。方法采用高脂饮食联合腹腔注射链脲佐菌素(STZ)30 mg/kg复制2型糖尿病模型。将63只造模成功的SD大鼠随机分为模型组、覆盆子提取物高、中、低剂量组、二甲双胍组,并设正常对照组。各治疗组分别灌胃给予相应药物,正常组和模型组给予生理盐水,共12周。在0、4、8、12周末各测定一次空腹血糖(FBG);12周末测定血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)和空腹胰岛素(FINS),计算胰岛素敏感指数(ISI);实验结束处死大鼠取肝组织检测谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)水平;HE染色后光镜观察肝脏病理变化。结果与模型组比较,高剂量组FBG、TG、TC、LDL-C、FINS水平均明显降低,HDL-C升高;糖尿病大鼠肝组织氧化应激水平增高,中、高剂量组糖尿病大鼠SOD、GSH-Px活性均显著增加,MDA水平显著下降;HE染色显示各覆盆子提取物治疗组大鼠肝细胞脂肪变性明显减少,肝细胞排列基本规则。结论覆盆子提取物可降低糖尿病大鼠血糖、血脂,减轻胰岛素抵抗,减轻肝细胞脂肪变性,其作用机制可能与其在一定程度上增强肝组织抗氧化酶类活性,清除脂质过氧化物有关。

含石墨烯仿生滑液对ZrO_2陶瓷人工关节材料的润滑作用研究

为解决植入人工关节润滑不充分而引起的过早失效问题,文中制备了一种基于石墨烯的仿生关节滑液.借助氧化石墨烯拥有较好的润滑性能和透明质酸(HA)良好的生物相容性制备了水分散性较好的氧化石墨烯透明质酸(HA-GO)纳米复合材料作为仿生关节润滑液添加剂.通过核磁共振氢谱、红外光谱、热重分析、原子力扫描显微镜等对HA-GO进行了表征,并考察了其在不同分散介质中的分散性和稳定性.将HA-GO加入到HA基础溶液里配制成HA+HA-GO人工关节润滑液,系统考察了石墨烯基仿生关节液对ZrO_2陶瓷人工关节材料的减摩抗磨作用,结果显示HA+HA-GO仿生关节液具有明显的减摩抗磨性能且具有良好的生物相容性.

功劳木中脑苷脂类成分的研究

目的研究功劳木中脑苷脂类成分。方法 70%乙醇提取物经硅胶干柱色谱分成8份,第2～5份经硅胶柱色谱、大孔吸附树脂、ODS等技术分离纯化得到3个脑苷脂类成分,利用波谱数据和理化性质鉴定了它们的化学结构。结果分离纯化并鉴定了3个脑苷脂类化合物,分别为1-O-β-D-葡萄糖-(2S,3S,4R,5E,9Z)-2-N-(2'-羟基二十四碳酰氨基)-1,3,4-三羟基-十八碳-5,9-二烯(1),大豆脑苷Ⅰ(2),大豆脑苷Ⅱ(3)。结论化合物1～3皆为首次从该属植物和小檗科植物中分离得到。

降糖宁胶囊对HepG2细胞糖代谢作用及其作用机制的研究

目的观察降糖宁胶囊(人参、山药、石膏、知母等)对Hep G2细胞糖代谢的影响,并探讨其降糖机制。方法体外培养人肝癌Hep G2细胞,MTT法检测降糖宁对细胞活力的影响;HE染色法观察降糖宁对细胞形态的影响;采用葡萄糖氧化酶法检测降糖宁对细胞糖消耗的影响;Western-blot检测磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)及人胰岛素受体底物(IRS1)表达量。结果降糖宁胶囊对Hep G2细胞的活力和形态无明显影响,可明显促进Hep G2细胞对葡萄糖的消耗,能促进AMPKβ1/2、IRS1蛋白表达量。结论降糖宁胶囊的降糖机制可能涉及对胰岛素受体信号通路及AMPK信号通路的影响。

附子药酒抗肿瘤初步研究

目的探讨附子药酒的抗肿瘤作用。方法体内实验:建立小鼠肝癌H22皮下移植动物模型,灌胃给药后测定原位肿瘤体积、质量及免疫器官指数。用试剂盒测定血清中过氧化氢酶(CAT)、肌酸激酶(CK)、总超氧化物歧化酶(T-SOD)的活力,并通过基质金属明胶酶谱电泳考察附子药酒对基质金属蛋白酶的影响。体外实验:用MTT法测定附子药酒对小鼠乳腺癌4T1细胞和小鼠脾淋巴细胞增殖的影响。结果体内实验:在本实验剂量下,与模型组比较,附子组肿瘤生长减缓,抑瘤率为15.65%,胸腺指数、脾脏指数均降低;与模型组比较,附子药酒增强CAT和T-SOD活力,降低CK活力,并使基质金属酶-2(MMP-2)表达显著提高。体外实验:实验所用浓度的附子药酒对小鼠乳腺癌细胞无直接生长抑制作用,对小鼠脾淋巴细胞增殖无影响。结论附子药酒虽有一定抗肿瘤作用,也有对阻止肿瘤生长不利的方面,在肿瘤治疗中建议与其他中药联合使用。

不同链长二元混合自组装薄膜的制备及其微观摩擦性能研究

采用分步组装的方法,将正己酰氯、正癸酰氯、正十四碳酰氯和硬脂酰氯按不同比例混合,接枝到3-(三甲氧基硅烷基)丙基乙烯基二胺(DA)氨基自组装膜表面,制备出一系列不同链长二元混合自组装薄膜;通过调节溶液中二元组分的相对比例,得到一系列不同厚度和不同表面润湿性的纳米有机薄膜;对薄膜进行了接触角测量、椭圆偏光测厚以及原子力形貌分析,并用摩擦力显微镜考察了其摩擦学性能.没有发现相分离现象,而且研究发现,随着长碳链分子所占比例的增大,薄膜的致密度增加,表面疏水性能增强,微观摩擦系数也随之减小.

异汉防己碱逆转白血病K562/DOX细胞多耐药性的实验研究

目的探讨中药十大功劳中异汉防己碱对白血病K562/DOX细胞多药耐药性(multidrug resistance,MDR)的逆转作用。方法采用MTT法检测异汉防己碱的内在细胞毒性及其对阿霉素(DOX)的增敏作用,并以逆转倍数(RF)值评价其逆转效果;应用免疫组化方法检测K562/DOX细胞膜上P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)表达水平及异汉防己碱对P-gp表达的影响;应用流式细胞仪分析细胞内罗丹明123(rhodamine123,Rh123)和DOX浓度;以维拉帕米(verapamil,VER)为阳性对照。结果异汉防己碱在10μg/ml的无毒剂量下可明显增强DOX的细胞毒性,RF=4.86,明显高于维拉帕米(RF=2.65)的逆转活性(P<0.05);K562/DOX细胞膜上P-gp呈强阳性表达,但异汉防己碱对该P-gp表达水平无明显影响;异汉防己碱使细胞内Rh123和DOX的浓度明显增加。结论异汉防己碱可通过抑制P-gp功能而有效逆转白血病细胞的多药耐药性,它有望成为肿瘤多药耐药逆转剂的候选药物。

汉防己甲素脂质体在大鼠体内的药动学研究

目的考察汉防己甲素脂质体在大鼠体内的药动学特性。方法采用薄膜分散法制备汉防己甲素脂质体,大鼠尾静脉分别注射汉防己甲素脂质体或溶液剂,用HPLC测定不同时间血浆中汉防己甲素的浓度,通过3P97程序计算药动学参数。结果制得的脂质体包封率为(79.7±0.68)%,汉防己甲素脂质体和溶液剂大鼠尾静脉单次给药均符合二室开放模型,与溶液剂相比,汉防己甲素脂质体的AUC显著增加。结论汉防己甲素脂质体能显著增加汉防己甲素在大鼠体内的AUC,延长其在血液循环中的驻留时间。

聚乙二醇黄原酸修饰水溶性铜纳米微粒的制备及其摩擦学性能研究

采用聚乙二醇黄原酸为修饰剂,通过原位表面修饰技术制备得到粒径分布均匀,在水溶液中具有良好分散性及稳定性的铜纳米微粒。将所得聚乙二醇黄原酸修饰铜纳米微粒作为水基添加剂考察其抗腐蚀性能及摩擦学性能。结果表明:聚乙二醇黄原酸修饰铜微粒的加入有效提高了水基润滑剂的承载能力和极压性能,当铜微粒的质量分数为2%时,水基润滑剂的最大无卡咬负荷和烧结负荷分别增加到了274 N和7 840 N;同时聚乙二醇黄原酸修饰铜纳米微粒还可有效提高水基润滑剂的抗腐蚀性能。对磨斑表面进行的EDS及XPS表征显示,磨斑表面形成了含有铜及Fe S的边界润滑膜,该润滑膜能有效减少或避免摩擦表面直接的钢/钢接触,降低摩擦接触压,明显提升水基润滑剂的摩擦学性能。