VPS13B基因复合杂合变异致Cohen综合征一个家系的遗传学分析

目的分析1个Cohen综合征家系的临床表型与遗传学特征,并为产前诊断提供实验依据。方法选取2021年6月2日因"智力障碍及发育迟缓"就诊于郑州人民医院的Cohen综合征女性先证者、先证者妹妹及其家系成员(3代共11人)作为研究对象,收集先证者及先证者妹妹的临床资料。提取该家系成员外周血样品及胎儿胎盘绒毛样品基因组DNA,利用染色体微阵列技术(CMA)检测先证者染色体异常情况。利用全外显子组测序(WES)及Sanger测序,寻找先证者候选变异位点,并进行家系验证。提取家系成员外周血RNA,进行体内剪接变异体检测,应用RT-PCR分析VPS13B基因的mRNA表达水平,并对胎龄12周的胎儿的进行产前诊断。结果先证者为10岁女性,临床表现为发育迟缓、躯体肥胖、高度近视、特殊面容。先证者妹妹为3岁女性,具有与先证者相同表型。CMA结果提示先证者染色体未见异常。WES结果发现先证者及其妹妹VPS13B基因存在2个杂合变异,分别为c.1007610077delCA(p.T3359fs*29)缺失移码变异及c.6940+1G>T剪接位点变异,均已有报道。母亲为c.1007610077delCA(p.T3359fs*29)变异携带者,遗传自先证者外祖父。父亲为c.6940+1G>T变异携带者,遗传自先证者祖母。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,c.1007610077delCA评级为致病性变异(PVS1+PS4+PM4+PP1),c.6940+1G>T评级为致病性变异(PVS1+PM2Supporting+PM3+PP1)。c.6940+1G>T剪接位点变异导致VPS13B基因第38外显子发生跳跃,产生1个缺失69个氨基酸的转录本。与对照组相比,先证者父母在外周血中mRNA表达水平降低至65%~70%(P<0.01)、先证者及其妹妹降低至40%(P<0.001)。对胎龄12周的胎儿的产前诊断发现胎儿存在c.1007610077delCA杂合变异。结论VPS13B基因的c.1007610077delCA(p.T3359fs*29)缺失移码变异及c.6940+1G>T剪接位点变异考虑为该家系先证者及其妹妹患Cohen综合征的致病原因。基因检测技术可以辅助临床医师诊断Cohen综合征。