泉州市产前筛查及产前诊断现状调查分析

目的 通过产前诊断评估妊娠中期孕妇血清筛查三联法在21三体综合征、18三体综合征和神经管缺陷筛查中的临床应用价值。方法 收集辖区内134 218例妊娠中期（15~20＋6周）孕妇血清中的甲胎蛋白、人绒毛膜促性腺激素β亚单位和游离雌三醇浓度,采用时间分辨免疫荧光仪DELFIA-1235检测,结合多种参数,用lifecycle风险评估软件进行风险计算。将筛查结果与B超、羊水细胞染色体分析、新生儿随访结果结合对照。结果 筛查出21三体高风险5 771例,筛查阳性率4.39%,经羊水染色体核型分析确诊32例;18三体高风险242例,筛查阳性率0.18%,经羊水染色体核型分析确诊9例;其他染色体异常21例。筛查出神经管缺陷高风险698例,筛查阳性率0.52%,经B超诊断确诊为神经管缺陷94例。结论 通过网络化管理产前筛查和产前诊断项目,可保证产前筛查项目规范化运行,减少缺陷儿的出生。

中国福建泉州地区育龄夫妇地中海贫血基因分析及产前诊断

目的:了解福建泉州地区育龄夫妇地中海贫血(简称地贫)基因型及产前诊断干预情况。方法:对2017年7月-2020年7月泉州地区76 328对婚检或优检夫妇行血常规及血红蛋白电泳检测初筛,初筛阳性夫妇进一步行地贫基因检测。检出同型地贫基因携带的夫妇于孕中期行介入性产前诊断。结果:76 328对育龄夫妇中,地贫初筛阳性1 809对,阳性率约2.37%。1 809对地贫初筛阳性夫妇基因检查结果显示,检出α-地贫985例,其中以--^(SEA)/αα携带为主,其次为-α^(3.7)/αα和αα^(QS)/αα;检出β-地贫296例,以654M/N和41-42M/N携带为主;检出α复合β-地贫26例;检出3例罕见地贫(--THAI/αα、SEA-HPFH和-α^(6.9)/--^(SEA))。检出108对同型地贫携带夫妇,检出率约5.97%。108对同型地贫携带者夫妇中,同型α-地贫96对,同型β-地贫血9对,一方为α复合β-地贫的同型携带夫妇3对。其中,17对同型α地贫携带夫妇于孕中期行产前诊断,检出巴氏水肿胎1例,Hb H病3例,静止型或轻型α-地贫9例,健康胎儿4例。胎儿染色体核型检测结果显示,16例核型结果正常,1例核型结果为唐氏综合征。结论:婚前和孕前地贫筛查及产前诊断能够有效防止中、重型地贫患儿的出生,行地贫产前基因诊断同时需行染色体核型分析,避免染色体异常患儿出生。

中国福建泉州地区儿童α和β地中海贫血基因分析

目的:分析泉州地区小儿地中海贫血(简称地贫)基因突变类型及分布情况,为本地区地贫防控提供参考。方法:收集2014年1月至2020年4月泉州地区疑似地贫患儿1 302例,采用跨越断裂点PCR检测缺失型α地贫,采用DNA反向斑点杂交技术检测α和β地贫点突变。结果:1 302例疑似地贫患儿中共检出地贫携带者667例,阳性检出率约51.23%。检出α-地贫基因携带者380例,以--^(SEA)/αα为主(69.21%),中间型α-地贫42例,其中以-α^(3.7)/--^(SEA)较为常见;检出β-地贫274例,以β IVS-Ⅱ-654/β^(N)(35.40%)和β^(CD41-42)/β^(N)(33.94%)为主,检出中/重型β地贫17例,以β^(IV-Ⅱ-654)/β^(IVS-Ⅱ-654)和β^(IVS-Ⅱ-654)/β^(CD17)为主;同时检出α复合β地贫13例。其中,1例Term CD+32罕见β-地贫基因突变为福建省首次报道,1例CD14-15突变为泉州地区首次报道。另外,鉴定了 3例异常血红蛋白,其中2例为Hb Q-Thailand,1例为Hb G-Honolulu。结论:泉州地区儿童地贫突变类型多样且中/重型地贫患儿较多,需进一步加强地贫防控,减少中/重型地贫患儿出生。

SNP array技术与染色体核型分析在高危孕妇产前诊断的应用

目的:探讨单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array,SNP array)技术与染色体核型分析在不同高危因素孕妇产前诊断中的应用,同时了解不同高危因素间异常核型检出情况。方法:选取2016年1月-2018年6月于我院产前诊断中心就诊的高危孕妇356例,于孕中期行羊水穿刺,对羊水细胞分别行染色体核型分析及SNP array检测。比较不同高危因素(高龄,超声异常,不良孕史,夫妇染色体异常,血清学筛查高风险和合并两项及以上高危因素)SNP array检出情况。结果:6例羊水样本检测失败,350例标本成功检测。染色体核型分析致病性核型检出率为6.29%(22/350),SNP array致病性拷贝数变异检出率为10.57%(37/350),两种方法异常核型检出率差异有统计学意义(χ^2=10.316,P=0.001)。不同高危因素间致病性拷贝数变异检出率差异有统计学意义(χ^2=13.238,P=0.021)。当合并两项及以上高危因素时SNP array致病性拷贝数变异检出率高于其余各组,且高于传统染色体核型分析致病性核型检出率(χ^2=4.167,P=0.031)。结论:SNP array可大大增加高危孕妇染色体致病性核型检出率,结合染色体核型分析可互补检出平衡易位及嵌合体等,以减少漏诊及出生缺陷。另外,当合并两项及以上高危因素时,SNP array技术可作为产前诊断的首选检测方法。

16p11.2微缺失/微重复胎儿的产前诊断和遗传学分析

目的 分析16p11.2微缺失/微重复胎儿的产前指征及预后情况。方法 回顾性分析2017年1月1日至2021年8月31日在我院产前诊断中心行羊水染色体核型及单核苷酸多态性微阵列芯片(SNP-array)检测的2 942例孕妇的临床资料,共检出涉及16p11.2区域拷贝数变异(CNVs)的胎儿9例,分析此9例胎儿的产前指征、家系验证情况及预后随访情况。结果 本研究共检出来自8个家系的9例16p11.2区域CNVs胎儿,检出率为0.31%,其中,微缺失发生率0.14%(4/2 942),微重复发生率0.17%(5/2 942)。家系6孕妇两次妊娠均检出胎儿存在相同片段16p11.2微重复,经验证遗传自表型正常的母亲。9例胎儿产前超声检查提示2例胸椎异常、1例心内膜垫缺损及1例腹腔多房囊性包块;4例胎儿存在母亲血清学筛查异常。结论 16p11.2微缺失/微重复胎儿表型存在高度异质性,当超声检查提示胎儿椎体异常或心脏畸形时应考虑CNVs可能,建议行SNP-array检测协助排查遗传学病因,以期为产前遗传咨询提供一定参考。

联合单核苷酸多态性微阵列及短串联重复序列技术产前诊断Beckwith-Wiedemann综合征胎儿1例

单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array,SNP-array)除了能检出CNV外,还能检测出大多数单亲二倍体(uniparental disomy,UPD)和杂合性缺失(LOH)。本研究利用SNP-array及短串联重复序列技术(short tandem repeat,STR)确诊1例胎儿为父源性单亲同二体导致的Beckwith-Wiedemann综合征(Beckwith-Wiedemann syndrome,BWS)。

孕中期血清学筛查在产前诊断和妊娠结局预测中的应用分析

目的分析孕中期进行血清学筛查对产前诊断以及妊娠结局预测的临床应用价值。方法选取2013年9月—2016年3月来我院进行孕中期血清学筛查的53 500例孕妇,所有患者均行AFP、free-β-HCG、μE3三联血清学检测,对筛查确定妊娠高风险者进行羊水穿刺产前诊断,对于开放性神经管缺陷(ONTD)行多普勒超声检测予以确诊。对患者的妊娠结局进行随访。结果 53 500例产前筛查孕妇中,共筛出高风险2 493例(4.66%),1 494例行介入性产前诊断者染色体结果异常共74例(4.95%),其中年龄在35岁以上染色体异常的阳性检出率为12.70%(32/252);年龄在35岁以下的染色体异常的阳性检出率为3.38%(42/1 242),二者对比差异具有统计学意义(P<0.05)。随访结果显示,高风险人群不良妊娠结局发生率为1.36%(34/2 493)高于低风险人群的0.14%(70/51 007)(P<0.05)。高风险人群中35岁以上孕妇出现不良妊娠结局的占3.61%(15/416),35岁以下出现不良妊娠结局的占0.91%(19/2 077),二者对比差异具有统计学意义(P<0.05)。结论孕中期血清学筛查可以筛查出胎儿染色体以及结构畸形,另外对不良妊娠结局也有一定的指导作用,尤其在对高龄产妇出现缺陷儿以及不良妊娠结局的预测效果更为显著。

1例罕见泰国缺失型α-珠蛋白生成障碍性贫血的鉴定及产前诊断

珠蛋白生成障碍性贫血(以下简称“地贫”)为常染色体隐性遗传病,是世界上最常见的单基因遗传病之一。α-地贫是我国南方区域性高发的遗传性溶血性贫血。全世界已发现300多种α-地贫突变,以基因大片段缺失为主,也有α-地贫基因点突变[1]。在中国常见的缺失型突变为--^(SEA)/αα,--α^(3.7)/αα,—α^(4.2)/αα,常见3种点突变分别为α^(CS)、α^(QS)、α^(WS)。

产前诊断中额外小标记染色体的临床及遗传学分析

目的联合单核苷酸多态性微阵列(SNP-array)与染色体核型分析技术探索产前诊断中额外小标记染色体(sSMC)的来源并分析其致病性。方法回顾性分析2017年1月至2020年3月于泉州市妇幼保健院/儿童医院产前诊断中心行羊水穿刺的孕妇5766例,对羊水染色体核型分析结果显示为sSMC的标本进一步行SNP-array检测sSMC的来源并分析其致病性。结果染色体核型分析共检出7例sSMC,其中3例为嵌合型,1例伴有18-三体综合征。进一步通过SNP-array检测4例sSMC的来源,其中2例为性染色体来源,2例未发现拷贝数变异。结论将分子遗传学与细胞遗传学方法相结合对明确sSMC的来源及致病性有重要意义,可为产前遗传咨询及妊娠结局评估提供参考。

泉州地区2017年度羊水穿刺诊断结果分析

目的:通过对我市2017年羊水穿刺结果进行分析,讨论分析该年度我市羊水穿刺指征及其对出生缺陷预防的成效.方法:对2017年我市符合产前诊断指征且自愿行羊水穿刺术的1651名孕妇,收集其胎儿羊水细胞进行培养,经G显带分析染色体核型.结果:成功出核型报告1645例,检出明确异常效应核型170例,异常检出率达10.3%,其中21三体89例,18三体19例,性染色体异常32例,易位19例,缺失6例,倒位3例,重复2例.结论:胎儿羊水核型诊断对于出生缺陷的预防具有重大意义.

11例胎儿22q11微缺失综合征的产前诊断

目的:提高对胎儿22q11微缺失综合征(22q11 microdeletion syndrome,22q11DS)产前诊断的认识。方法:回顾性分析2017年1月—2021年7月在泉州市妇幼保健院·儿童医院产前诊断中心行羊水/脐血染色体核型及单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array,SNP-array)检测的病例。分析产前诊断确诊为22q11DS胎儿的超声临床特征、遗传学病因及随访结果。结果:SNP-array共检出11例22q11DS,检出率为0.37%(11/2958)。5例行父母验证,其中1例遗传自表型正常的父亲,4例为新发突变。9例产前超声提示不同程度的超声异常,包括4例心血管系统异常,3例胎儿颈后透明层厚度增厚,1例双足内翻,1例十二指肠闭锁。另外2例产前超声未提示明显异常。确诊后6例引产,1例失访,4例选择继续妊娠,其中2例出生后随访未见明显异常,2例出生后失访。结论:22q11DS胎儿产前主要表现为超声结构异常,对于超声异常胎儿进一步行SNP-array检测可提高染色体微缺失的检出率。

产前诊断47,XN,-18,+inv(18)(p11q21.1),+inv(18)(p11q21.1)一例

报告1例采用传统的染色体核型分析技术对血清学筛查18-三体高风险,超声提示胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR)、室间隔缺损、唇裂合并腭裂、右侧脉络丛囊肿的胎儿进行家系遗传学病因检测,明确了胎儿同时携带1条正常18号染色体及2条18号染色体臂间倒位的衍生染色体。父母染色体核型分析提示2条18号衍生染色体应遗传自母亲。本研究丰富了18-三体综合征的染色体核型变异类型,为今后产前诊断临床咨询提供参考数据。

男性性反转诊断及遗传分析

目的:对3例男性性反转进行临床研究及遗传学诊断,为孕妇提供产前遗传咨询。方法:收集于泉州市妇幼保健院就诊的3例外生殖器发育异常病例。所有病例均行染色体核型分析及单核苷酸多态性微阵列(SNP-array)检测。同时,应用聚合酶链反应(PCR)技术检测SRY基因。以上检测结果均为阴性者进一步行全外显子组测序(WES)筛查可能致病变异。结果:3例先证者均表现为男性外生殖器伴尿道下裂,1例核型结果为45,X,男性性别决定(SRY)基因阳性;2例核型为46,XX且SRY基因阴性,其中1例涉及Xq27.1q27.2重复,包含SOX3基因,另1例未检出目前已知与性别发育相关基因的拷贝数变异及致病序列突变。这2例先证者的父母再次妊娠均行产前诊断羊水染色体核型及SNP-array检查未见明显异常,均足月分娩一女,现体健。结论:通过联合多种检测技术明确男性反转遗传病因,对指导妊娠具有重要意义。

产前诊断Wolf-Hirschhorn综合征3例

Wolf-Hirschhorn综合征(WHS)是4号染色体短臂(4p)末端部分缺失引起的多发先天性异常,其临床表现为明显的面部特征、智力障碍、产前和产后发育迟缓及癫痫发作[1]。传统染色体G显带技术是产前诊断染色体疾病的金标准,与传统技术相比,单核苷酸多态性微阵列(SNP-array)技术具有分辨率高、无需细胞培养、高通量等优点[2]。

产前超声检查对胎儿泌尿系统异常的诊断价值研究

目的分析产前超声检查对胎儿泌尿系统异常的诊断价值。方法选取2019年1月—2022年7月自泉州市妇幼保健院收治的126例孕妇作为研究样本,为检查胎儿泌尿系统异常,纳入研究孕妇产前均接受产前超声检查,对其诊断结果及阳性征象检出率与产后检查作对比。结果产后检查检出肾盂积水7例(5.56%)、肾囊性发育不全3例(2.38%)、肾单纯性囊肿3例(2.38%)、肾缺如1例(0.79%)、肾盂输尿管梗阻1例(0.79%)、常染色体隐性遗传性多囊肾1例(0.79%),总检出例数为16例,总检出率为12.70%;产前超声检查检出肾盂积水6例(4.76%)、肾囊性发育不全2例(1.59%)、肾单纯性囊肿3例(2.38%)、肾缺如1例(0.79%)、肾盂输尿管梗阻1例(0.79%)、常染色体隐性遗传性多囊肾1例(0.79%),总检出例数14例,总检出率为11.11%,组间总检出率对比差异无统计学意义(P>0.05);产后检查阳性16例、阴性110例;产前超声检查检出阳性14例、阴性112例,准确度、敏感度、特异度分别为98.41%(124/126)、87.50%(14/16)、87.30%(110/126)。结论产前超声检查在胎儿泌尿系统异常中具有极高的诊断价值,对于新生儿泌尿系统疾病早期诊断、早干预、早治疗起到重要的作用。

泉州地区育龄人群地中海贫血筛查的应用分析

目的:分析MCV、MCH、HbA2在泉州地区育龄人群地中海贫血筛查中的应用价值,并确定本地区最佳筛查截断值。方法:对2725对育龄夫妻进行血常规检测、毛细管血红蛋白电泳和α、β地贫基因检测,运用统计学方法分析地贫各种基因型的分布情况,并比较MCV、MCH、HbA2在各型地贫筛查中的性能,根据ROC曲线得出MCV、MCH、HbA2在本地区地贫筛查中的最佳截断值。结果:本研究共检测出1801例地贫携带者,包括α地贫1341例、β地贫420例、αβ复合型地贫40例。α和β地贫最常见的基因类型分别为--SEA/αα和β654/βN。绘制ROC曲线评估MCV、MCH和HbA2筛查α地贫、轻型β地贫、αβ复合地贫、静止型α地贫、轻型α地贫、中间型α地贫的性能,得到最大曲线下面积分别为0.747、0.865、0.724、0.486、0.812、0.841;0.747、0.846、0.703、0.479、0.796、0.903;0.613、0.980、0.909、0.465、0.674、0.996;3种筛查指标对应的最佳截断值分别为76.15 fl、71.95 fl、77.35 fl、86.15 fl、75.41 fl、61.15 fl;24.35 pg、21.51 pg、25.45 pg、28.65 pg、24.01 pg、20.51 pg;2.45%、3.05%、3.55%、3.25%、2.45%、1.65%。结论:MCV、MCH和HbA2水平与地贫基因表型有一定的相关性,检测相关指标对于地贫防控具有重要意义。

无创产前筛查技术在罕见常染色体三体及染色体拷贝数变异的临床效果分析

目的:探讨分析无创产前筛查(noninvasive prenatal screening,NIPS)技术在罕见常染色体三体(rare autosomal trisomies,RAT)及染色体拷贝数变异(copy number variation,CNV)筛查中的临床意义。方法:回顾性分析于2017年3月—2023年7月因NIPS提示RAT和(或)CNV高风险在泉州市妇幼保健院·儿童医院产前诊断中心行羊水染色体核型分析及单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism array,SNParray)检测的108例患者情况。结果:83例NIPS提示RAT高风险者中产前诊断结果异常共15例,阳性预测值为18.07%,分别为1例致病性拷贝数变异(pathogenic copy number variants,pCNV)、9例临床意义不明确(variants of uncertain significance,VOUS)、4例杂合性丢失(loss of heterozygosity,LOH)及1例VOUS+LOH。25例NIPS提示CNV高风险者中产前诊断结果异常共16例,阳性预测值为64.00%,分别为11例pCNV、1例可能致病性拷贝数变异(likely pathogenic copy number variants,lpCNV)及4例VOUS。结论:NIPS技术对于RAT高风险阳性预测值不高,但提示不良妊娠结局风险增加;对于CNV高风险筛查有一定的应用价值。当NIPS提示RAT和染色体CNV高风险,应结合产前诊断结果及超声随访对胎儿预后进行评估,并加强妊娠期监测和管理。

Xp22.33拷贝数变异的产前临床遗传学分析

目的:探讨Xp22.33拷贝数变异胎儿的临床遗传学特征。方法:回顾分析2017年1月1日至2021年7月31日于泉州市妇幼保健院产前诊断中心行羊水染色体核型、单核苷酸多态性微阵列(SNP-array)检测的8个Xp22.33拷贝数变异病例及其家系成员,分析遗传学特征及随访结果。结果:SNP-array结果提示8个病例均存在包含SHOX基因的Xp22.33拷贝数变异。例1~6胎儿在X短臂存在693.9Kb-27Mb的缺失,例7、8胎儿在X短臂分别存在203Kb和832.7Kb重复。例1同时存在4号染色体短臂末端大片段的重复,例2和例3分别在Yq11.221q11.23/Yq11.21q11.23区段存在12.7Mb/14.2Mb片段的重复,例8胎儿同时在16p13.11p12.3区段存在3.0Mb缺失及14号染色体单亲二体(UPD)。结论:X染色体短臂Xp22.33区段的缺失胎儿产前缺乏典型临床特征,出生后主要表型为身材矮小。染色体核型分析联合分子遗传学检测技术有助于Xp22.33拷贝数变异的诊断及遗传咨询。

染色体微阵列技术在孕期羊水过多遗传病因诊断中的应用

目的:利用染色体微阵列技术(chromosomal microarray analysis,CMA)分析羊水过多的遗传病因。方法:收集2017年1月—2023年4月泉州市妇幼保健院·儿童医院产前超声提示羊水过多的病例共112例。所有纳入研究病例均行染色体核型分析及CMA检测。并根据超声检测结果进行分组研究,其中单纯性羊水过多组共16例,羊水过多合并超声结构异常组27例,羊水过多合并超声软指标异常组69例。结果:染色体核型分析共检出4例染色体非整倍体、1例非整倍体染色体嵌合和1例染色体结构异常嵌合,异常检出率为5.36%(6/112)。CMA分析检出了染色体核型分析检出的所有染色体变异,同时检出4例致病性或可能致病性拷贝数变异,额外检出率为3.57%(4/112)。此外,单纯性羊水过多组、合并超声软指标异常组和合并超声结构异常组间染色体异常检出率差异无统计学意义(P=0.571)。结论:羊水过多可能与胎儿染色体异常有关,染色体核型分析联合CMA技术有益于检出更多致病性拷贝数变异。因此,羊水过多胎儿的遗传病因分析及预后评估中建议应用染色体核型分析联合CMA检测。

孕中期胎儿性染色体非整倍体的产前超声指标分析

目的 探讨孕中期胎儿性染色体非整倍体(SCA)时产前超声检查出现的指标变化。方法 收集该院产前诊断中心2018年1月至2023年5月孕中期经羊水核型分析确诊为胎儿SCA的病例88例,所纳入病例均进行Ⅱ级或Ⅲ级产前超声检查,且所有病例的SCA结果均经染色体微阵列技术确认,不含100 kb以上的其他拷贝数变异。分析胎儿出现SCA时产前超声检查的指标变化。结果 88例确诊为胎儿SCA的病例中33例47,XXY(32例标准型+1例嵌合体)、21例47,XYY、18例47,XXX(15例标准型+3例嵌合体)、13例45,X(4例标准型+9例嵌合体)、2例48,XXYY、1例48,XXXY。68例在孕18~25周时Ⅱ级或Ⅲ级产前超声检查中未出现异常指标,占比77.3%(68/88);20例出现心脏强回声、脉络丛囊肿、单脐动脉、侧脑室增宽、鼻骨缺失、室间隔缺损、腭裂等异常超声指标。在孕中期出现异常超声指标的病例中,45,X检出率最高,为53.8%(7/13),47,XXX为11.1%(2/18),47,XXY为15.2%(5/33),但指标缺乏显著的特异性。结论 孕中期胎儿的SCA以47,XXY最为常见,其次是47,XYY和47,XXX;孕中期胎儿SCA除了45,X外大部分未出现异常超声指标,而45,X胎儿孕早期常见颈部水囊瘤,中期可伴超声软指标异常,超声检查对45,X的检出有一定意义。